喻明军

（亳州学院中药学院，安徽 亳州 236800）

引言

盐酸考尼伐坦是一种精氨酸加压素（AVP）V1a和V2受体的非肽类双重抑制剂［1］，在治疗低钠血症的时候具有良好的疗效和安全性［2］。最近有研究指出盐酸考尼伐坦还具有比甘露醇更好的利尿作用，并且不会引起脑组织的损害和水肿，这表明盐酸考尼伐坦还具有治疗缺血相关脑血管疾病的作用［3-4］。1，2，3，4-四氢-5H-苯并氮杂-5-酮是合成盐酸考尼伐坦的关键中间体，目前报道的中间体合成方法主要有以下几种：方法1［5-9］是以氨茴酸甲酯为原料，经磺酰化得2-［（4-甲基苯）磺酰胺基］-苯甲酸甲酯（3），然后与4-氯丁腈或4-溴丁酸乙酯进行N烷基化反应分别得到中间体4和6，中间体4或中间体6在碱性条件下关环分别得到中间体5和7，最后脱除氰基或羧基生成目标化合物1，如图1所示；方法2［10］是以苯胺为起始原料，先用磺酰基对氨基进行保护，再与4-氯丁酸乙酯进行N-烷基化反应，然后经水解反应和傅克酰基化反应得到目标产物，如图2所示；Wang等［11］人报道另外一种合成方法（方法3），以 N-保护的环丙基苯胺为原料，在三价铑复合物催化下与一氧化碳进行加成反应，得到目标产物，收率为79%～82%，如图3所示。目前报道的几条合成路线中存在以下缺点：第一条合成路线的起始原料氨茴酸甲酯价格相对较高，磺酰基保护后的苯胺的NH活性变弱，N-烷基化反应需要使用催化剂并且反应时间较长，且对甲基苯磺酰作为保护基分子量大，成本高，原子不经济；第二条反应路线也存在N-烷基化反应活性低和保护基不经济的缺点；……