王冉冉，方莲花，杜冠华

(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室，北京 100050)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种进行性疾病，主要表现为静息状态下平均肺动脉压≥25 mmHg。其特征是进行性肺血管重构，导致血管阻力增加，右心室肥厚，最终导致右心衰竭及死亡[1]。全球约有1%的人口受PAH影响，65岁以上人群发病率可达5%～10%[2]。目前临床上治疗药物有限，主要为肺血管扩张剂，但该类药物只能改善症状，无法降低患者的死亡率，疗效不佳。因此，寻找更有效、安全性更高的治疗药物是药物研发的重点。本文将对目前用于PAH的治疗药物及其作用机制的研究进展进行综述，以期为今后PAH的治疗药物研究和开发提供参考。

1 PAH的病理生理学机制

PAH是由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常增高的慢性严重心肺功能障碍性疾病。其病理机制尚未明确，病因复杂。目前认为，其发生发展过程与肺血管结构和(或)功能异常(即肺血管重构)密切相关。肺血管病变主要影响小动脉(直径<500 mm)。肺血管床内膜损伤、中膜肥厚、外膜增殖/纤维化，导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，肺血管阻力不断升高，进而导致右心功能衰竭甚至死亡。

遗传性PAH占全部PAH的6%～10%[3]。编码转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)受体的骨形态发生蛋白受体2( bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2)基因突变可导致约80%的家族性和约20%的散发性病例[4]。遗传、表观遗传和环境因素导致生长因子、离子通道、激素和细胞因子失调，进而激活一系列复杂的信号通路，导致血管细胞(内皮细胞、平滑肌细胞)表型异常，包括增殖、分化/去分化和炎症，引起肺动脉高压。在特发性和遗传性PAH患者中，女性患者的遗传率是男性患者的3倍[5]，性激素可能参与PAH的病理过程。……