钟大明 蓝柏钊 欧超兰 陈开革 温静 李嘉丽 周甦 莫穆隆 梁柱石

恩替卡韦是各个指南推荐的一线抗HBV药物，其临床疗效得到普遍认同，然而近年陆续有研究提示CHB患者乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量越高越容易出现恩替卡韦治疗应答不佳、病毒学反弹[1-4]。为了进一步验证HBsAg高量CHB患者存在恩替卡韦抗病毒治疗应答不佳的情况，笔者对恩替卡韦治疗48周以上并用罗氏HBsAg ll quant ll试剂电发光法检测HBsAg的CHB患者资料进行了回顾分析。

资料与方法

一、 资料来源

病例资料来源于2014年1月至2017年12月间在梧州市第三人民医院肝病科门诊抗病毒治疗随访的CHB患者，病例入选标准:①诊断、抗病毒治疗适应证、疗程中随访监测均符合中国《慢性乙型病毒性肝炎防治指南2015年版》标准；②需属于初治的HBeAg阳性CHB患者，用恩替卡韦治疗达到48周以上;③治疗前用过罗氏HBsAg ll quant ll试剂电发光法检测HBsAg定量;④剔除有肝硬化或肝癌、治疗用药和监测不规则、合并其他病毒感染和其他疾病的患者。从医院随访管理系统检索查找病例,在2014年1月至2017年12月间符合入选标准者共112例;其中HBsAg<10 000 IU/mL者61例,平均年龄(34.44±12.37)岁，其中男43例，女18例,HBsAg≥10 000 IU/mL者51例,平均年龄(29.31±8.60)岁，其中男36例，女15例。

二、抗病毒治疗和应答判断标准

两组患者均用国产恩替卡韦0.5 mg/d治疗，在HBV-DNA低于检测线之前，每4周随访检测一次，HBV-DNA低于检测线之后改为每12周随访检测一次，采集抗病毒治疗第4周、8周、12周、24周、36周及48周的检测数据。参照中国《慢性乙型病毒性肝炎防治指南2015年版》，在治疗过程中，血清 HBV-DNA 低于检测下限定为获得病毒学应答；依从性良好的患者，治疗24周时HBV-DNA较基线下降幅度>1log10IU/mL，但仍可检测到者定为应答不佳。

三、实验室检查方法 治疗前和随访检测项目主要有肝肾功能、甲胎蛋白(AFP)、HBV血清标志物、HBV DNA定量、B超等，肝肾功能、AFP使用德国罗氏公司产的全自动生化分析仪COBAS C-311及进口配套试剂检测，HBV-DNA定量使用ABI7500实时荧光定量仪和国产试剂检测，部分患者加做高敏HBV-DNA定量核实，由第三方检验中心使用COBAS TaqMan48检测仪和配套试剂检测；HBV血清标志物中的乙肝表面抗原定量罗氏HBsAg ll quant ll试剂电发光法，e抗原、核心抗体使用酶联免疫吸附试验(ELISA)。在HBV-DNA低于检测线之前，每4周随访检测一次，HBV DNA低于检测线之后则改为每12周随访检测一次。

四、分析与统计学处理

结 果

一、 基线指标持点

两组病例抗病毒治疗前的基线指标见表1，在抗病毒治疗前两组病例的ALT、AST无统计学意义，但HBsAg≥10 000 IU组呈年龄相对较小和HBV-DNA的载量相对较大的特点。

三、抗病毒治疗48周后HBsAg定量变化比较

HBsAg≥10 000 IU组病例HBsAg 基线中位数为251 454.54 (IU/mL)，抗病毒治疗48周后HBsAg中位数为17309.11 (IU/mL)；HBsAg<10 000 IU组病例HBsAg基线中位数为4 432.51 (IU/mL)，抗病毒治疗48周后HBsAg中位数为25 016.47 (IU/mL)。HBsAg≥10 000 IU组下降更明显。

四、病毒学应答率比较

HBsAg≥10 000 IU组患者抗病毒治疗第4周、8周、12周、24周、36周、48周的病毒应学应答例数分别为4(7.84%)、17(33.33%)、22(43.14%)、23(45.10%)、23(15.10%)、26(50.98%)；而HBsAg<10 000 IU组分别为17(27.87%)、25(40.98%)、40(65.57%)、47(77.05%)、52(85.25%)。

两组患者病毒学应答率的比较在第12周开始有统计学意义，在48周时两组毒学应答不佳率分别为49.02%、14.75%，差异有统计学意义(P<0.01)。

讨 论

在应用NAs抗病毒治疗且依从性好的情况下，治疗24周时HBV-DNA 较基线下降幅度>1 log10IU/mL，但仍可检测到者称为应答不佳或部分病毒学应答，而对于高耐药基因屏障的恩替卡韦和替诺福韦，判定时间为12个月(48周)[5-6]。随着恩替卡韦在临床上的逐渐推广, HBsAg高量CHB患者应用恩替卡韦治疗容易出现病毒学应答不佳、病毒学反弹的情况可能是一类尚未被关注的问题。

本研究病例均为HBeAg阳性CHB患者，都具有抗病毒治疗适应症，HBsAg≥10 000 IU组与HBsAg<10 000 IU组在抗病毒治疗后两组患者的ALT都呈进行性下降，在各治疗检测周数两组患者ALT下降的幅度比较无明显差别，提示两组患者治疗前肝炎程度大致相同。在第12周开始HBsAg<10 000 IU组获得病毒学应答率便高于HBsAg≥10 000 IU组，到了第48周，HBsAg<10 000 IU组病毒学应答率为85.25%, 病毒学应答情况与文献报道的相近似[7]，而HBsAg≥10 000 IU组获得病毒学应答率为50.98%，显著低于HBsAg<10 000 IU组(P<0.01)，提示HBsAg高量的HBeAg阳性CHB患者应用恩替卡韦治疗获得病毒学应答率相对较低。

表1 两组病例抗病毒治疗前的基线指标

早有研究提示HBeAg阳性CHB患者的HBsAg定量与肝组织内HBVcccDNA密切相关[8-10]，血清HBsAg定量是衡量受HBV感染肝细胞数量的标志，可作为评价受感染细胞替代指标[11-12]。HBsAg高量的HBeAg阳性CHB患者容易发生恩替卡韦应答不佳，是否与肝组织内HBV感染肝细胞数量多或HBVcccDNA含量过多而免疫清除能力又处微弱状态有关还有待进一步研究。