单姗 李敏 田永谦 孔媛媛 尤红 贾继东

慢性HBV感染呈世界性流行，因可导致肝硬化和肝细胞癌等严重后果，从而带来巨大的社会经济负担，已成为全球公共卫生问题[1-3]。2017年世界卫生组织(world health organization，WHO)报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，其中西太平洋地区和非洲地区占 68%[4]。我国病毒性肝炎血清流行病学调查结果显示，自1992年开展新生儿普遍接种乙肝疫苗以来，我国人群HBsAg阳性率已由9.7%快速下降至目前的6%左右[5,6]。

因需较多工作经费和人力资源，全国性血清流行病学调查不可能频繁开展。近年来基于日常临床医疗实践数据的真实世界研究日益受到重视，我国已将医疗领域大数据应用列为重点发展方向[7]。通过对临床医疗大数据的分析，有助于发现和预测疾病在人群中的发病趋势和规律，因而有可能作为对系统性流行病学调查的补充。本研究对来自临床医疗实践的大数据进行分析，以了解人群中HBV感染情况及乙肝疫苗免疫策略的效果。

资料与方法

一、研究对象

Suvalue数据库是由上海溯直健康科技有限公司于2015年3月建立的临床医疗大数据库，截至2017年7月共包括有6个省、市、自治区(宁夏、甘肃、陕西、四川、重庆、广东)的63家医院(58家二级医院和5家三级医院)。该数据库通过与医院信息系统、医院检验系统、医院影像系统和电子病历系统对接，首先回溯性采集2006年1月以后的数据，目前采用按月、按季度进行数据采集。

二、入选标准

本研究筛选数据的标准为：自2006年1月至2017年7月，有性别、年龄、HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBc检查信息的患者。

三、HBV感染相关指标的计算

HBsAg阳性率：当年HBsAg阳性人数/有HBsAg检查结果人数×100%，

抗-HBs阳性率：当年抗-HBs阳性人数/有抗-HBs检查结果人数×100%，HBeAg阳性率：当年抗-HBs阳性人数/有HBeAg检查结果人数×100%，

抗-HBc阳性率：当年抗-HBc阳性人数/有抗-HBc检查结果人数×100%。

四、统计学方法

为便于与我国2006年及2014年病毒性肝炎血清流行病学调查结果进行比较，本研究将年龄段简单划分为1～4岁、5～14岁和15～29岁。HBsAg、抗-HBs、HBeAg及抗-HBc阳性率的描述以例数和百分数表示，采用精确法计算2006年及2014这3个年龄段HBsAg、抗-HBs及抗-HBc阳性率的95%可信区间；并计算与2006年及2014年全国病毒性肝炎血清流行病学调查阳性率的差值及其95%可信区间，公式为(p1-p2)±1.96SQRT[p1(1-p1)/n1+p2(1-p2)/n2]；用线性模型检验时间趋势。检验水准为双侧 α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。所有统计描述和分析均采用SAS9.3软件进行。

结 果

一、 一般情况

本研究共筛选出有性别、年龄和HBsAg、抗-HBs、抗HBc及HBeAg检查结果的2 311 221人，其中男性919 908人，女性1 391 313人。所就诊医院的级别及地区分布见表1。

表1 入选人群地区和就诊医院的级别分布

二、总体HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBc阳性率

总体上，本研究人群中HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性率均呈逐年下降趋势，分别由2006年的17.4%、7.1%、32.9%降至2017年的5.9%、2.3%、24.2%；而抗-HBs阳性率呈逐年增加趋势，由2006年的47.6%增加至2017年的56.4%(图1)。

图1 2006至2017年研究人群中HBsAg、抗-HBs、

三、1～29岁人群HBV血清标志物变化趋势

为便于对我国2006年及2014年病毒性肝炎血清流行病学调查结果进行比较，选取1～29岁人群共958 038人(男性308 901人，女性649 137人)，其中1～4岁134 627人、5～14岁 88 735人、15～29岁734 676人。

(一)不同年龄组HBV血清标志物阳性率随时间变化趋势 2006至2017年不同年龄组HBsAg、抗-HBc和HBeAg均呈逐年下降趋势，而抗-HBs呈逐年上升趋势(图2)。

线性模型检验时间趋势显示: HBsAg、HBeAg及抗-HBc在各年龄组人群中均呈逐年明显下降趋势，其中HBsAg在1～4岁和15～29岁组的变化差异有统计学意义(均P<0.01)，HBeAg在1～4岁和15～29岁组的变化差异有统计学意义(均P<0.01)，抗-HBc在15～29岁组的变化差异有统计学意义(P<0.01)。而抗-HBs在不同年龄组人群亦呈逐年增加趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。

(二)不同性别HBV血清标志物阳性率变化趋势 2006至2017年男性和女性HBsAg和HBeAg及抗-HBc阳性率相似，均呈逐年下降趋势，而抗-HBs呈逐年缓慢上升趋势(图3)；其中HBeAg在男性和女性患者中随时间变化差异均有统计学意义(P<0.05)。

图2 2006至2017年各年龄组中HBsAg、抗-HBs、抗-HBc和HBeAg阳性率变化趋势

图3 2006至2017年不同性别中HBsAg、抗-HBs、抗-HBc和HBeAg阳性率变化趋势

(三)与2006年和2014年全国HBV血清流行病学调查结果比较 2006年和2014年1～4岁和5～14岁的HBsAg阳性率与2006年、2014年全国流调结果相近，其率差值的95%可信区间包括了0，因此认为其差异无统计学意义。但是，15～29岁组人群HBsAg阳性率均高于以上两次全国流调结果，见表2，其差值的95%可信区间不包含0，因此认为差异有统计学意义。

讨 论

本研究结果显示，在2006年至2017年医院信息系统中HBsAg、抗-HBc和HBeAg呈逐年下降趋势，而抗-HBs呈逐年上升趋势。更重要的是，本研究发现1～4岁及5～15岁年龄组HBsA阳性率与2006年、2014年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果非常接近，说明这种基于日常医疗大数据临床研究结果可用于了解我国低年龄组人群HBV感染率及乙肝疫苗预防效果的评估。

在2006年至2017年间， HBsAg总体呈逐年下降趋势。这一结果与我国血清流行病学调查发现的总体下降趋势吻合[5,8,9]。

我国1992年开始将新生儿乙型肝炎疫苗接种纳入计划免疫管理，2002年纳入儿童计划免疫并免费提供乙肝疫苗，2005年开始实施全部免费接种。目前，慢性HBV感染母亲所生新生儿，均推荐采用乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白阻断母婴传播[5,10]。本研究再次证实了我国实行上述以计划免疫为主的综合防控措施取得的显著成效。

本研究按年龄分层分析发现，HBsAg阳性率有明显降下趋势。1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，5岁以下儿童的HBsAg阳性率高达9.67%，而2006年全国流调显示该年龄组HBsAg阳性率已降至1%以下。1～4岁年龄组在2006至2017年下降幅度较小。但是，1～4岁儿童抗-HBs阳性率高于其他年龄组人群，提示乙肝疫苗接种的效果是肯定的。

本研究最有意义的发现是，2006年和2014年1～4岁、5～14岁人群的HBsAg阳性率，与2006年和2014年流调结果相近[5]。经过计算其差值的95%可信区间均包含0，故认为其差异无统计学意义。系统性血清流行病学调查可以比较准确地了解特定人群HBV慢性感染率以评价乙肝防控效果。我国于1979、1992、2006 和2014年开展过4次全国乙肝血清流行病学调查，对解我国乙肝疾病负担分布特征和制订乙肝防控策略发挥了重要作用[11-13]。但是，血清流调需要较多的经费且需要有疾病监测点的广泛动员，因而开展全国性血清流行病学调查需要一定的周期。本研究结果提示，通过医疗大数据分析可以了解低年龄组人群HBsAg阳性率变化情况，从而可间接了解和评价计划免疫的效果。

本研究也发现在大年龄组(15～29岁)中HBsAg阳性率明显高于2006年及2014年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果。由于数据库中有关临床诊断的关联信息不全，因而无法对大年龄组的各种基础疾病状态进行分析，因此不排除因基础疾病造成的选择偏倚。

本研究的不足包括：纳入医院未覆盖全国，且每个省、市地区医院数目和人数不等。无职业类型、文化程度、城乡、户籍、收入等记录，未进行乙肝疫苗接种史等相关因素分析。另外，由于目前全国有数百家医院信息系统供应商，采用不同的技术架构和数据标准，导致各医院的医疗数据不便于进行准确、统一的汇集和分析[7]。

总之，本研究通过真实世界医疗大数据分析发现，随着乙型肝炎疫苗普遍接种政策的实施，我国人群中慢性乙型肝炎感染率已经大幅度降低。真实世界医疗大数据分析对科研经费和人力资源需求要小，可用于监测评估低年龄人群HBsAg阳性率及免疫效果，形成对工作经费和人力资源需求较多的全国血清流行病学调查的有益补充，为实现WHO提出的2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的目标做出贡献[14,15]。

表2 本研究人群中 HBsAg结果与2006、2014年全国乙肝血清流行病学调查结果比较