张海燕 裴 琼 崔海军 杨 超 申忠华

华北理工大学 河北唐山 063210；①唐山工人医院

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的肿瘤之一，其病死率逐年上升，在欧美国家，其病死率达到了第二位[1]，严重威胁着老年男性的生命。前列腺特异性抗原(PSA)测定是目前筛查前列腺癌常用的指标。然而，PSA 并非特异性指标，其诊断特异性不高，导致过度穿刺的发生[2]；且即便是血清PSA 浓度很高，有一部分患者也并未患有前列腺癌[3]。因此寻找PSA不同表达方式及其他指标来提高前列腺癌的诊断率已迫在眉睫。2011版CUA 指南推荐，前列腺特异性抗原密度(PSAD)正常值＜0.15；PSAD 有助于区分前列腺癌和前列腺增生导致的PSA 升高。近年来，一些研究认为中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与恶性肿瘤的预后有着密切关系[4-6]，且在前列腺癌方面亦有此方面的报道。然而在前列腺肿瘤诊断方面，与NLR 有关的研究不多。本研究通过回顾性分析93例血清PSA10～100ng/mL 患者的临床资料，以探讨NLR、PSAD 在血清PSA10～100ng/mL时诊断前列腺癌的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择唐山工人医院泌尿外科2016年1月～2019年1月收治的血清PSA10～100ng/mL患者93例，年龄52～87岁，平均68.5岁，所有患者均通过经直肠前列腺系统穿刺(10～12针)取得病理学资料。纳入标准：血清PSA10～100ng/mL且行经直肠前列腺系统穿刺的患者。排除标准：①急慢性感染、炎性反应，骨髓及血液疾病影响血常规结果的患者；②合并其他系统肿瘤的患者；③已经确诊的患者。收集患者一般病史、穿刺术前的血常规、穿刺病理结果及根据经直肠彩超测量前列腺大小，依据公式0.52(长×宽×高)计算前列腺体积。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 所有患者均在入院当天或第二天空腹采血进行血常规分析，收集中性粒细胞、淋巴细胞，计算NLR。

1.2.2 临床诊断 患者皆由唐山工人医院彩超室行经直肠前列腺系统穿刺活检术，术后病理皆由唐山工人医院病理科专家诊断。根据病理结果，将患者分成前列腺癌组和非前列腺癌组。

1.2.3 前列腺癌危险程度分级 根据《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》进行危险度分级，Gleason评分≤7 为中低危，＞7 分为高危。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，对服从正态分布的计量资料用(±s)表示。偏态分布计量资料用中位数表示。组间均数比较采用非参数-秩和检验。计数资料两组间采用卡方检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 前列腺癌组血清总PSA(t PSA)、PSAD、NLR 均高于非前列腺癌组，差异具有统计学意义(P ＜0.05)。前列腺癌组游离前列腺特异性抗原%(%f PSA)低于非前列腺癌组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

2.2 t PSA 水平与前列腺癌活检阳性率的关系 本组93例10～100ng/mL患者，前列腺癌阳性44 例，阳性率为47.3%。其中t PSA10～20ng/mL的31例患者前列腺癌阳性8 例，阳性率25.8%；20～100ng/mL 的62例患者前列腺癌阳性36例，阳性率58%，见表2。

表2 93例患者t PSA 水平与前列腺癌活检阳性率的关系

2.3 ROC 曲线分析结果 ROC 曲线分析显示，t PSA、%f PSA、PSAD 和NLR 评估前列腺癌的曲线下面积(AUC)分别为0.724、0.38、0.786、0779，95%的置信区间分别为0.620～0.829、0.264～0.495、0.692～0.880、0.683～0.874。由此可见%f PSA 诊断价值低。t PSA、PSAD、NLR 最 佳 截 点 分 别 为：22.8、0.475、2.36，敏感度分别为0.727、0.75、0.727，特异度分别为0.755、0.693、0.734，见图1。

图1

2.4 NLR、PSAD 对PSA10～100ng/mL 诊断前列腺癌效能分析 本研究分别研究NLR 取阈值2.36、PSAD 取0.475 时 对PSA10～100ng/mL诊断前列腺癌的价值，见表3、4。

表3 NLR 阈值为2.36时对前列腺癌诊断价值

表4 PSAD 阈值为0.475时对前列腺癌诊断价值

2.5 PSAD、NLR 与前列腺癌Gleason评分的关系 本研究比较中低危组和高危组之间NLR、PSAD，结果显示差异无统计学意义(P＞0.05)，说明NLR、PSAD 与肿瘤的危险程度无相关关系，见表5、6。

表5 PSAD 与前列腺癌危险度分级关系比较

表6 NLR 与前列腺癌危险度分级关系比较

3 讨论

前列腺癌是老年男性好发肿瘤之一，应用PSA 筛查前列腺癌目前在临床工作中取得了一定的价值。但因其具有局限性，导致一些不必要的穿刺。长期以来，学者关注炎症与癌症之间的功能关系。早在1863 年，Rudolf Virchow 教授率先提出了炎症与癌症之间的关系。其中最为核心的观点是通过淋巴网状内皮细胞浸润可以得知肿瘤来自炎性反应的部位[7]。近年来，肿瘤相关炎症与肿瘤发生、发展之间的关系得到了进一步证实。中性粒细胞分泌血管内皮生长因子，而内皮细胞分泌的趋化因子又促进中性粒细胞向肿瘤趋化，为肿瘤的发生、发展提供微环境，进而刺激肿瘤血管的生成，促进肿瘤的生长和浸润[8-9]。淋巴细胞是肿瘤免疫细胞的重要成员，CD3+T 细胞、NK 细胞为常见的淋巴细胞。它们在肿瘤细胞的破坏和凋亡过程中发挥了重要作用[10]。NLR 反映的是中性粒细胞和淋巴细胞在机体中此消彼长的变化，无论是中性粒细胞升高还是淋巴细胞降低都会降低抗肿瘤免疫，促进肿瘤发生，影响患者预后。

本研究中，通过ROC 曲线进行数据分析，NLR 对PSA10～100ng/mL 时诊断前列腺癌的AUC为0.779，对应的截断值为2.36，特异度为0.734，敏感度为0.727。泌尿外科专家张旭教授团队通过系统评价和Meta分析探究NLR 在局部和晚期前列腺癌中的预后价值，发现NLR 可以预测局部晚期或去势抵抗前列腺癌患者的预后。NLR 的截断值为3，差异具有统计学意义。NLR 较高的患者比NLR 较低的患者预后更差[11]。有研究者[12]通过对行前列腺根治性切除术的患者进行研究分析，发现NLR 诊断前列腺癌的临界值为2.25，并且较高的NLR 与Gleason 评分≥7 有着显著关系。本研究中NLR 截断值为2.36，通过卡方检验，发现NLR 与前列腺癌危险等级并无相关性。可能与样本量较小有关，也可能是本研究中金标准采用的是前列腺穿刺活检的病理结果，导致一些肿瘤未能准确的诊断。本研究中NLR诊断前列腺癌的敏感度、特异度分别为0.727、0.734，分析结果具有统计学意义。并且NLR获取简单，成本低，通过血常规检查即可计算得出，是常规体检必查项目。通过结合PSA、NLR 能够更大程度地筛查出前列腺癌，从而避免一些不必要的穿刺。

PSA 是临床筛查前列腺癌的常用指标，但是PSA 属于器官特异性、非肿瘤特异性[2]，在一些前列腺炎、前列腺增生的患者中也会升高[13]。前列腺增生时前列腺细胞增多，体积增大，导致血PSA 升高。为了消除前列腺体积对PSA 造成的干扰，1992年Beson教授提出PSAD 的概念，即前列腺特异性抗原与前列腺体积的比值，前列腺体积可经直肠前列腺彩超测量得出[14]。Feng ZJ等[15]通过对11项独立研究进行荟萃分析，发现PSAD 诊断前列腺癌的敏感度、特异度分别为0.73、0.64。从而认为PSAD可能检测出前列腺癌。本研究中，PSAD诊断前列腺癌的敏感度、特异度分别为0.75、0.693，和上述研究基本一致。说明PSAD 检测前列腺癌是可行的。Aminsharifi A 等[16]通过对PSA4～10ng/mL且行前列腺活检的患者进行研究，发现PSAD 诊断具有临床意义的前列腺癌(定义为前列腺癌2级或更高)的最佳截止点为0.08，也就是说在PSAD＜0.08时，患者不可能患有临床意义的前列腺癌。本研究中，PSAD诊断前列腺癌的截断值为0.475，明显高于上述研究中的截断值。可能与入组的患者血清PSA 范围不同有关。同NLR 一样，本研究也分析了PSAD 与前列腺癌危险等级的关系，结果表明，两者也无相关性。可能也是由于样本量较小或者是前列腺体积未能准确的测量以及前列腺癌未能准确的诊断。

综上所述，在患者血清PSA10～100ng/mL时，运用NLR、PSAD 均能提高诊断前列腺癌的敏感度、特异度。然而由于单中心研究及样本例数较少，NLR、PSAD 对诊断前列腺癌的临床价值仍需进行多中心、大样本研究。