李程 徐驰 杨学 王雷 Andrej Trampuz

（1.北京积水潭医院骨科，北京 100035；2.夏里特柏林大学骨科，德国柏林13353；3.周口骨科医院骨科，周口 466001；4.中国人民解放军总医院骨科，北京 100853）

关节置换术后假体周围感染（periprosthetic joint infection,PJI）的诊断是临床较为棘手的问题。除了窦道这种典型的临床表现可明确诊断外，多数病例需要通过实验室检查进一步明确或排除感染[1]。近年来，PJI在诊断方面取得了很大的进展，不断有新的方法在临床应用，而且一些诊断流程图及PJI诊断标准可协助医师分析感染。但目前仍缺乏诊断的“金标准”，没有单一的实验室检查可达到100%敏感度和特异度。即使是依照现有的诊断标准判断，如美国肌肉骨骼感染学会（Musculoskeletal Infection Society,MSIS）、美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America,IDSA）、欧洲骨与关节感染学会（European Bone and Joint Infection Society,EBJIS）等，也需要通过多个检查综合分析是否为PJI[2-4]。然而，现有的组合诊断方法中，哪些可为患者提供最精确的诊断仍然是未知的。本文通过对近年来有关PJI术前、术中、术前联合术中组合诊断的文献进行回顾分析，为进一步的诊断试验的研究与评估，提供初步参考。

1 术前检查

1.1 血液检查

红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）是早期怀疑PJI时临床常用的初筛方法。在2013年的MSIS诊断标准中，CRP 与ESR 升高是诊断PJI 的次要标准之一。CRP 在单独使用时的敏感度和特异度范围为58%～96%、66%～92%；ESR 的敏感度范围为64%～94%、特异度范围为70%～87%。两者联合使用时的敏感度为50%～96%、特异度为56%～93%[5-10]。继CRP、ESR 之后，2018 年的PJI 国际共识会议推荐D-二聚体也作为血液学检测的指标[11]。Qin等[10]报道显示，血清D-二聚体与CRP、ESR组合的敏感度均高于CRP与ESR的组合（98.1%、89.1%vs.88.7%），但特异度均低于CRP 与ESR 组合（41.8%、43.3% vs.56.7%）。由于实验室条件的缘故，一些医院使用血浆D-二聚体检测PJI。Xu 等[12]的回顾性研究对血浆D-二聚体、白细胞介素-6（interleukin 6,IL-6）、纤维蛋白降解产物、CRP、ESR 诊断PJI 的价值进行评估。在所有系列试验中，纤维蛋白降解产物与血浆D-二聚体组合的敏感度最高（60.5%），特异度最低（61.3%）。纤维蛋白降解产物与IL-6 组合的敏感度最低（42.9%），特异度最高（91.1%）。在所有平行试验中，纤维蛋白降解产物与CRP 的敏感度最高（86.1%），与IL-6 的特异度最高（58.9%）。纤维蛋白降解产物与血浆D-二聚体结合的敏感度与特异度最低（67.4%、44.1%）。由于目前D-二聚体检查可分为血清和血浆D-二聚体两种方法，采用血清或血浆D-二聚体是否有差异，还需要进一步研究。

血浆黏度测试是一种快捷、方便的检查方法，而且价格低于CRP 与ESR。血浆黏度与CRP 的平行试验的敏感度和特异度均高于CRP 与ESR 的组合（75%vs.74.2%，92.6%vs.68.9%）[7]。相比CRP 与ESR 的组合，一些研究发现CRP 与IL-6 的组合可能是一种较为理想的方法[13-16]，Yildirim等[15]的研究发现CRP 联合IL-6 的敏感度为99%，特异度为98%。Abou 等[16]的研究也证明了这种组合有较高的敏感度和特异度（100%、99%）。有相关meta分析研究发现，当CRP 与IL-6 联合使用时，平行试验的敏感度为94%，系列试验的特异度为96%[17]。

1.2 关节液检查

关节腔穿刺是术前诊断PJI 的可靠方法。白细胞计数（white blood cell,WBC）及中性粒细胞百分比（polymorphonucleocytes percentage,PMN%）是两种传统的术前关节液检查，虽然一些国际上的诊断指南，将关节液WBC、PMN%纳入诊断标准，但是这两种方法在诊断阈值方面仍有争议。Ghanem等[18]的研究发现，关节液WBC＞1100 cells/µl 时，敏感度和特异度为90.7%、88.1%。关节液PMN%＞64%时，敏感度和特异度均优于关节液WBC（95.0%、94.7%）。两者结合后，平行试验的敏感度可升至97.5%，系列试验的特异度提升至99.2%。Sousa 等[19]以关节液WBC＞1463 cells/µl、PMN%＞81%评估PJI，关节液WBC 的敏感度高于PMN%（100%vs.78%），但特异度低（72%vs.75%）。当以系列试验结合两者时，特异度无明显提高（75%）。但是，作者发现关节液WBC 与关节液CRP 结合时，平行试验的敏感度和系列试验的特异度均可达到100%。

近年来，一些新的关节液相关检测指标开始陆续应用于PJI的诊断[20]，较为关注的方法是2018年PJI国际共识会议标准中的关节液a 防御素、CRP、白细胞酯酶[11]。Stone 等[21]的报道显示单独使用关节液a防御素时的敏感度为81.1%，特异度为95.9%。笔者发现a防御素可能在金属病的病例中表现为假阳性，而在低毒力感染中可能会出现假阴性的结果。当结合关节液CRP 时，系列试验组合的特异度提升至99.3%，平行试验的敏感度为91.9%。Deirmengian等[22]的研究显示，关节液a防御素的敏感度和特异度分别为97.3%和95.5%，关节液CRP 的敏感度和特异度分别为97.3%和78.6%。关节液a 防御素5 例假阳性中，3 例为金属病。当关节液a 防御素与CRP 结合时的敏感度和特异度为97.3%和100%，关节液CRP纠正了5例a防御素的假阳性结果。

关节液炎性细胞因子也是PJI 诊断的热点研究，Frangiamore 等[23]的研究对9 种关节液细胞因子在肩关节PJI的诊断价值进行评估，发现肿瘤坏死因子与IL-2、IL-6的组合最适用于诊断PJI（敏感度和特异度分别为80%、93%），优于纳入研究中9种细胞因子单独使用的结果。

1.3 血液加关节液检查

传统的血清CRP、ESR与关节液检查相结合的方法也常用于诊断PJI。Ghanem 等[18]的研究分析了关节液WBC、PMN%与血清CRP、ESR 结合诊断膝关节PJI 的价值。在系列试验中，血清CRP 结合PMN%的敏感度和特异度高于血清CRP 与关节液WBC（89.1%vs.86.1%，97%vs.93%），ESR 与关节液PMN%的结合均优于与关节液WBC结合的敏感度和特异度（88.8%vs.85%，98.1%vs.96.7%）。血清CRP、ESR与关节液PMN%的组合均优于与关节液WBC的组合。也有学者对血清CRP、ESR 同时结合关节液PMN%、WBC 的联合诊断方法进行评估。在诊断髋关节PJI 时，CRP 与关节液PMN%、WBC 联合使用时敏感度优于ESR 的组合（80%vs.75%），但特异度低于ESR 的组合（80%vs.100%）。ESR 与关节液PMN%、WBC 组合的整体准确性高于CRP 组合（86%vs.80%）[24]。

血清学检查除了与关节液PMN%、WBC结合外，也有研究分析了血清学CRP与传统关节液培养结合的检查，Fink等[25]研究发现CRP与关节液培养联合的敏感度为77.8%，特异度为95.5%。当加入关节液聚合酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）后，敏感度提升至85.2%，但特异度下降至82%。Fernández-Sampedro 等[26]的研究结果显示CRP 与关节液培养结合时，诊断髋膝关节PJI 的敏感度与上述结果相近（79.8%）,但特异性较低（84.5%）。

关节液IL-6 和血液IL-6 均可用于PJI 诊断。Gallo 等[27]的研究发现，血清IL-6 与关节液IL-6 的结合的敏感度为44.4%，特异度为100%。然而，当血清IL-6与关节液CRP结合时，同样表现为100%的特异度，但敏感度更高（73.7%）。

1.4 术前活检

在诊断PJI 时，少数医师使用关节镜采集样本。Pohlig 等[24]的研究使用关节镜取出假体周围组织，然后进行微生物培养及组织病理学检查。当单独使用组织微生物培养时，敏感度为75%，特异度为83.3%。结合组织病理学检查时，诊断的准确性从80%提升至95%；敏感度为87.5%，特异度为100%。此外，作者将术前血清学检查（ESR、CRP）、关节液检查（WBC、PMN%）、术前活检结合时，并没有提高诊断的准确性。敏感度的值与术前活检结合的方法相同，但特异度降至91.7%。

2 术中检查

2.1 术中微生物培养联合检查

虽然a 防御素等一些术前检查方法有较高的敏感度和特异度，但是不能有效的检测病原微生物，通过术中采集组织样本及取出的关节假体进行超声裂解是获取微生物培养结果的可靠途径。Yan 等[28]的研究显示，常规超声裂解液培养与组织标本血培养瓶联合应用时，敏感度为76.9%，特异度为96%。仅纳入髋膝关节病例时，敏感度为73.3%、特异度为98%。诊断肩肘关节PJI 的敏感度和特异度分别为94.4%、87.5%。Bellova 等[29]以超声裂解血培养瓶结合常规组织培养的结果显示，其敏感度为76.6%、特异度为83%。Stylianakis 等[30]结合3 种超声裂解液培养方法（常规超声裂解液、超声裂解液PCR、超声裂解液血培养瓶）进行组合，结果显示常规培养与PCR的结合敏感度最高（50%），特异度最低（91%）。血培养瓶法与PCR 结合时，敏感度为38%，特异度为99%。然而，在此基础上结合普通超声裂解培养的方式，特异度未发生改变，但敏感度下降至35%。

2.2 术中组织病理学联合检查

虽然组织病理学检查无法明确病原菌，但可作为一种验证术前检查或进一步确证术中诊断的可靠的参考指标。Fernández-Sampedro 等[26]的研究发现组织病理学与超声裂解相结合的敏感度高于组织培养与超声裂解、组织病理的结合（100% vs.85.4%、96.1%），特异度基本相近（99.5% vs.99.2%、99.7%）。此外，笔者将PJI 分为早期感染、延迟感染和晚期感染进行对比。组织病理学与超声裂解结合，在所有分组中的敏感度均为100%。Viktor 等[31]的研究结果也显示，组织病理学与超声裂解结合有着较高的敏感度（96%）。

3 术前联合术中检查

传统的术前血清学检查与术中检查的联合也应用于临床诊断PJI 的研究，Viktor 等[31]的研究发现，血清CRP 联合假体周围界膜或超声裂解液的敏感度，与假体周围界膜联合超声裂解方法结果相同（96%）。但是，术中检查表现出更高的特异度（72%、59%vs.77%）。Wu等[32]使用CRP、ESR联合术中冰冻切片的研究发现，术中冰冻切片(每高倍视野＞5 PMN)联合CRP（15 mg/L）的系列试验的诊断准确性最高（91%），敏感度和特异度为65%、99%。当使用平行试验时，这种组合的敏感度提升至92%，特异度下降至79%。诊断的准确性下降至83%。术中冰冻切片（每高倍视野＞5 PMN）联合ESR（30 mm/hr）的系列试验，其敏感度、特异度均低于与CRP 的组合（54%、98%vs.65%、99%）。Xu 等[5]的研究将术中冰冻切片与CRP、ESR联合诊断发现，术中冰冻切片（每高倍视野＞5 PMN）的联合诊断的敏感度优于每高倍视野＞10 PMN（85%vs.81%），特异度均为79%。CRP 除了与组织病理学联合诊断外，CRP与术中微生物诊断方法的结合也表现出较高的诊断价值。CRP 与超声裂解联合的敏感度为93%、与组织培养结合的敏感度85.9%，特异度相近（84.2%、84.5%）。在早期感染的病例中，CRP与超声裂解组合的敏感度低于与组织培养的联合（93.8%vs.100%），在延迟、晚期感染的病例中，CRP与超声裂解的敏感度优于与组织培养的组合（97.1%vs.91.4%，90.9%vs.80.5%）[26]。Hischebeth等[33]评估了PCR 技术在关节液与超声裂解液的诊断价值。当单独使用时，关节液PCR 的敏感度优于超声裂解PCR（55.6%vs.50%），特异度均为100%。当两者联合时，敏感度提升至66.7%。

4 总结

PJI 是关节置换术后的最可怕的并发症，明确诊断是临床医师管理PJI 需要面临的首个挑战。PJI 的诊断不仅依赖于有经验的医师团队及高水平的实验室条件，而且采用不同的诊断标准也会对诊断指标的敏感度和特异度造成影响[34,35]。根据近年来PJI 术前、术中诊断的meta 分析评估结果显示[36]，目前仍缺乏单一的诊断“金标准”。通过选择适当的联合诊断方法，能够协助医师明确或排除PJI 的病例。但是，由于目前的联合诊断方法的临床研究设计方案的不同，对于既往患有合并症的患者的纳入或排除，在一定程度上也会影响整体的敏感度和特异度[22]，这些联合诊断的方法是否具有较高的诊断价值，还需要更多研究验证其有效性。