田文杨 冉维正 张新宁 王垚 罗现科 郭冰玉 陈志刚

多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一种以自主神经系统功能障碍，多巴低反应的帕金森样症状或小脑共济失调为主要特征的罕见的、致命的神经退行性疾病[1]，是最常见的帕金森叠加综合征之一。多系统萎缩患者病情进展快、非运动症状突出的特点，严重影响患者及其家属的生活质量。目前西医方面缺乏有效的治疗方案，针对这一问题，本研究采用自拟的温肾健脑方进行治疗，观察温肾健脑方治疗多系统萎缩的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象

所有入组患者均为2018年9月～2019年5月在北京中医药大学东方医院脑病一科门诊及住院的MSA患者，共计40例。其中，男性23例，占57.50%，女性17例，42.50%；年龄范围41～70岁，平均年龄(53.90±6.98)岁。小脑型(multiple system atrophy-cerebellar type，MSA-C型)19人，占47.50%，帕金森型(multiple system atrophy- parkinsonian type MSA-P型)、MSA-C+P型、MSA-P+C型各7人，各占17.50%。以自主神经功能障碍为首发症状的患者21人，占52.50%。

所有患者签署知情同意书。本研究通过北京中医药大学东方医院伦理委员会的审查和批准。

1.2 诊断标准

根据2008年第二次MSA专家诊断共识[2]，纳入很可能的以及可能的多系统萎缩患者，并根据症状分为帕金森型(multiple system atrophy- parkinsonian type MSA-P型)和小脑型(multiple system atrophy-cerebellar type，MSA-C型)，根据是否出现合并症状的先后顺序将其分为MSA-P+C型和MSA-C+P型。

1.3 纳入标准

(1)符合很可能的MSA或可能的MSA诊断标准；(2)年龄30岁到80岁之间。

1.4 排除标准

(1)有类似家族史；(2)存在系统性疾病或其他明确原因导致的多系统萎缩特征；(3)与药物无关的幻觉；(4)神经系统检查显示符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)的痴呆标准；(5)垂直快速扫视的明显减慢或垂直核上性凝视麻痹；(6)局部脑皮质损害的证据，如失语、异肢症、顶叶功能障碍等；(7)孕妇，有严重心脏、肝肾等疾病不能完成量表及相关检查者。

1.5 药物及治疗方法

40例患者均使用温肾健脑方及相关对症药物进行治疗，温肾健脑方(地黄饮子化裁)，药物组成：肉桂5～10 g、附子5～10 g、熟地黄15～30 g、五味子10～15 g、巴戟天10～15 g、山茱萸10～15 g、生黄芪15～30 g、褚实子10～20 g、鹿角片10～15 g、牛膝10～20 g等。根据患者中医证型、伴随症状予以对症加减，尿失禁、尿频加用锁阳15 g、金樱子20 g；体位性低血压加用人参10 g；失眠及快动眼睡眠期行为障碍加用灵芝10 g、茯神10 g、首乌藤15 g。所有药物采用北京中医药大学东方医院中药房康仁堂颗粒剂，每次1袋，每日2次，饭后30分钟服用。药物使用疗程为3个月。

1.6 疗效评定标准

课题组前期试验研制多系统萎缩非运动症状量表，涵盖全身症状、头部症状、泌尿功能、排便功能、性功能、消化功能、泌汗功能、冷觉适应调节、热觉适应调节、睡眠症状、心身症状、认知功能共12个部分。研究人员分别在治疗前及治疗3个月后进行统一多系统萎缩评估量表(unified multiple system atrophy rating scale，UMSARS)评分、多系统萎缩非运动症状量表(multiple system atrophy non-motor symptoms scale，MSA-NMSS)评分、夜尿次数及尿失禁评分，尿失禁评分标准参照国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷表简表(international consultation on incontinence questionnaire short form，ICI-Q-SF)。

1.7 不良反应

监测用药期间不良事件的发生，心率、体温、血常规、尿常规、肝肾功能的变化。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 MSA患者治疗前后UMSARS量表评分比较

UMSARS量表主要比较的部分为：UMSARS-I病史部分、UMSARS-II运动症状，UMSARS总分为UMSARS-I和UMSARS-II的总分。结果显示，治疗3个月后40例MSA患者UMSARS评分无明显统计学差异 (P>0.05)。见表1。

表1 MSA患者治疗前后UMSARS评分分)

2.2 MSA患者各个分型治疗前后UMSARS量表评分变化

将MSA患者分为P型、C型、C+P型、P+C型，比较各型治疗前后UMSARS评分的差异，结果显示：各个分型的MSA患者治疗前后疗效无明显统计学差异(P>0.05)，但P+C型疾病进展更快，平均下降5.29分，使用协方差的方法进一步两两比较各分型间是否存在疗效差异，结果提示差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 MSA患者各个分型治疗前后UMSARS量表评分分)

2.3 以自主神经功能障碍是否首发为分组依据的UMSARS评分

以自主神经功能障碍发病的患者与非自主神经功能障碍首发的患者治疗前后疗效均无明显差异(P>0.05)，且两组间疗效未见明显统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 以自主神经功能障碍是否首发为分组依据的UMSARS评分分)

2.4 MSA患者治疗前后MSA-NMSS量表评价

MSA-NMSS非运动量表评分分析结果显示：治疗3个月后40例MSA患者MSA-NMSS评分较前下降，但差异统计学意义 (P>0.05)。进一步分解MSA-NMSS量表子项评分进行比较，结果提示：经温肾健脑方治疗后全身症状、头部症状、排便功能、消化功能、泌汗功能、热觉适应调节、睡眠症状、心身症状、认知功能均有所改善，但未见明显统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 MSA患者治疗前后MSA-NMSS评分中位数，分)

2.5 MSA患者各个分型治疗前后MSA-NMSS量表评分

MSA-P型、C型、C+P型、P+C型治疗前后非运动症状均见不同程度的改善，其中P+C型非运动改善最明显，约为5.86分，但差异未见明显统计学意义(P>0.05)，进一步进行协方差比较4组间疗效差异，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 MSA患者各个分型治疗前后MSA-NMSS量表评分分)

2.6 以自主神经障碍首发为分组依据的MSA-NMSS评分变化

自主神经障碍首发与非自主症状首发患者的非运动症状均有改善，但疗效无明显统计学差异(P>0.05)，且两组间疗效未见明显差异(P>0.05)。见表6。

2.7 MSA患者治疗前后夜尿次数及尿失禁评分

夜尿次数分析结果提示：用药前后MSA患者夜尿次数无明显统计学差异 (P>0.05)。尿失禁评分分析提示：MSA患者治疗前后尿失禁评分较前增加，治疗前后无统计学差异(P>0.05)。见表7。

表6 以自主神经障碍首发为分组依据的MSA-NMSS评分变化分)

表7 MSA患者治疗前后夜尿次数及尿失禁评分

2.8 MSA患者各个分型治疗前后夜尿次数及尿失禁评分

MSA-P型、C型、C+P型治疗前后非运动症状均见不同程度的改善，但差异未见明显统计学意义(P>0.05)，P+C型夜尿次数较前增多，进一步进行协方差比较4组间夜尿次数是否存在差异，差异无统计学意义(P>0.05)。不同分型间治疗前后及分型间疗效无明显统计学差异(P>0.05)。见表8。

表8 MSA患者各个分型治疗前后夜尿次数及尿失禁评分

2.9 以自主神经障碍首发为分组依据的夜尿次数及尿失禁评分变化

自主神经功能障碍首发患者夜尿次数较前减少、非自主神经首发患者夜尿次数增加，但差异无明显统计学意义(P>0.05)，治疗前后及两组间治疗未见明显统计学差异(P>0.05)。不论是否以自主神经功能障碍首发的患者均存在尿失禁评分增加，但治疗前后及组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表9。

表9 以自主神经障碍首发为分组依据的夜尿次数及尿失禁评分变化

2.10 安全性指标

用药期间患者无不良事件发生。

3 讨论

根据多系统萎缩“行走不稳”的特征，可将MSA归属为中医“骨摇”或者“喑痱”范畴，前期研究中发现，MSA患者以肾虚、肾阳虚、肾阴虚为主，兼有痰瘀，肾阳气不足无以温煦、推动津液则聚而为痰，痰湿日久，气虚益甚，血液运行不畅化瘀，导致病理产物聚积而髓伤，由此可知本病以肾阳虚髓伤为根本病机，形成了以温肾助阳、滋肾益髓为主的经验方“温肾健脑方”[3]。方中生黄芪健肺脾之气，肉桂、附子温阳助火生气，熟地黄、山萸肉滋肾益髓，褚实子、五味子、益肾填精，牛膝温肾阳、强筋骨，改善MSA患者下肢无力症状，鹿角片除温补肾阳外尚具有活血化瘀之效[4]以标本同治，且现代药理学显示鹿角具有增强免疫功能、抗氧化等作用[5]。

多系统萎缩的平均发病年龄为54岁至63.4岁，男性发病率约为女性的1.3倍，平均生存期约9年[6]，本研究中患者的发病年龄为(53.90±6.98)岁，与其具有一致性。欧洲研究发现回访病人2年时间，与基线时间相比，病情进展速度UMSARS I评分增加第一年为0.5/月，第二年为0.2分/月；UMSARS II评分增加第一年为0.7/月，第二年为0.4/月[7]。其病情进展速度与北美的5年回顾相似：UMSARS I 第一、二年均为0.3/月，UMSARS II第一年为0.5/月，第二年为0.3/月。本研究经温肾健脑方治疗后UMSARS I 3个月升高1.15分，进展度为0.4/月，UMSARS II 3个月分数无明显变化，提示温肾健脑方可有效的延缓病情的进展[8]。

多系统萎缩分型存在种族差异，在来自日本、韩国和拉丁美洲的非高加索人群的研究中，大多数患者表现出MSA-C的特征，而来自欧洲和北美的研究表明MSA-P患者占优势[9]，MSA-P型和C型具有相似的自然病程发展史，有研究显示MSA-P型和MSA-C型的MSA亚型之间的存活率没有差异[10-11]，但欧洲一项研究提示从基线到死亡，MSA-P的存活时间比MSA-C短[9]。本研究中发现，MSA-C型在MSA患者中所占比例最大，MSA-C型与MSA-C+P型占MSA总患者的65%，基于MSA-P型的生存时间更短，本研究进一步分析MSA-C型、P型及复合型MSA-P+C型、C+P型的病情进展度发现，基线时MSA-P型及MSA-P+C型的UMSARS评分明显高于其他证型，病情相对更重，且MSA-P+C型病情进展速度更快，3个月内UMSARS总分下降5.29分，进展速度1.8/月，提示当MSA-P型患者出现小脑共济失调症状时病情速度会进一步加快，但因观察时间受限，是否存在P型生存时间缩短的情况无法得知。

与典型的运动症状相比，MSA的非运动症状常作为首发症状出现[12]，自主神经功能障碍导致的直立性低血压、泌尿生殖系统功能障碍、排便习惯改变、排汗异常[13]，阻塞性呼吸暂停和喘鸣、快速眼动睡眠期行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)[14]、认知障碍[15]均可以作为首发症状出现。63%的病人自主神经系统症状先于运动功能受损出现[16]。诊断时严重症状性自主神经衰竭的发展预示着预后较差，平均为8年，而无严重自主神经功能衰竭约为10年[10]。本研究将MSA患者根据是否以自主神经功能障碍为首发症状分为两组进行统计，比较病情进展是否存在差异，发现经治疗后以自主神经功能障碍的患者3个月后UMSARS总分升高0.96分，以非自主神经功能障碍为首发症状的MSA患者升高1.56分，UMSARS-I升高1.37分，考虑MSA患者的自主神经症状常先于运动功能受损出现，观察时间为3个月，存在运动功能受损加重尚不明显，但随病情进展非自主神经功能障碍为首发症状的患者可逐渐出现小便失禁、直立性低血压等自主神经功能损害，从而使评分增加，但由于观察时间较短，差异并没有显著的统计学意义，提示以非自主神经损害障碍为首发症状的患者需监测其自主神经方面的症状。

温肾健脑方治疗3个月后MSA患者MSA-NMSS量表评分下降，全身症状(乏力、困倦、疼痛、声音音量、流涎等)、头部症状、排便功能、消化功能、泌汗功能、热觉适应调节、睡眠症状、心身症状、认知功能均有所改善，夜尿次数也较前减少,但随疾病进展，小便失禁症状逐渐加重。与其他分型相比，经治疗后MSA-P+C下降最明显为5.86分，考虑MSA-P+C型治疗前非运动症状较其他型突出、程度较重，故经治疗后疗效更显著；以自主神经功能障碍为首发症状的患者非运动量表评分下降(3.86分)高于非自主神经功能障碍首发的患者(1.05分)，夜尿次数减少，提示温肾健脑方可有效的改善尿频、急，体位性症状等自主神经功能障碍。

本研究以行业公认的UMSARS量表作为疾病进展的评价标准，以前期研制的MSA-NMSS作为非运动症状的评价标准，广泛全面的评估了MSA患者的运动症状及非运动症状。结果表明，温肾健脑方可有效的延缓病情的进展，与其他分型相比，MSA-P+C型病情进展速度更快，虽无明显统计学差异，但从分值比较上可看到其趋势；以非自主神经功能障碍为首发症状的MSA患者UMSARS-I、夜尿次数、尿失禁评分有所增加，提示需密切关注MSA患者的自主神经功能情况；温肾健脑方可改善患者的非运动症状，MSA-P+C型更为明显。