赵永福 刘洋 李小玉 刘翠娴 刘珊珊

【摘要】 目的：探討阿利沙坦酯治疗原发性高血压合并射血分数保留心衰（HF-pEF）的临床效果。方法：选择2017年1月-2018年5月在佛山市高明区人民医院心内科进行治疗的原发性高血压合并HF-pEF患者106例，按照随机数字表法将患者分为对照组（n=53）和观察组（n=53）。对照组给予福辛普利、利尿剂、β1受体阻断剂抗心衰及改善心肌代谢药物等内科综合治疗，观察组给予阿利沙坦酯、利尿剂、β1受体阻断剂抗心衰及改善心肌代谢药物等内科综合治疗。对两组的治疗效果进行分析。结果：治疗后，对照组和观察组患者收缩压、舒张压、NYHA分级、血清NT-proBNP浓度与治疗前相比均降低（t=10.003、5.962、8.389、13.058、18.197、9.978、15.646、25.099，P<0.05）;观察组治疗后的心率、收缩压、舒张压、血清NT-proBNP浓度均低于对照组（t=8.611、4.167、7.564、15.033，P<0.05）。治疗后，对照组和观察组患者左房容积指数、左心室质量指数、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度与治疗前相比均降低，室间隔e′速度和侧壁e′速度与治疗前相比均上升（t=4.347、15.650、8.219、4.044、-18.611、 -10.537、7.537、18.782、10.969、9.824、-28.478、-23.426，P<0.05）;观察组治疗后的左房容积指数、左心室质量指数、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度均低于对照组，室间隔e′速度和侧壁e′速度均高于对照组（t=2.842、7.321、4.125、5.047、-4.550、-14.531，P<0.05）。对照组和观察组患者治疗后的6 min步行试验结果与治疗前相比均提升（t=-29.951、-37.823，P<0.05），且在观察组治疗后的6 min步行试验结果优于对照组（t=-8.395，P<0.05）。观察组治疗效果优于对照组（Z=2.002，P<0.05）。两组患者的各项不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：利用阿利沙坦酯治疗原发性高血压合并HF-pEF患者，可以改善临床指标和治疗效果，安全性良好。

【关键词】 阿利沙坦酯 原发性高血压 射血分数 心力衰竭

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Allisartan Isoproxil in the treatment of essential hypertension and heart failure with preserved ejection fraction （HF-pEF）. Method： From January 2017 to May 2018， 106 patients with essential hypertension complicated with HF-pEF were treated in Department of Cardiology， Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City. Patients were divided into control group （n=53） and observation group （n=53） according to the random number table method. The control group was treated with Fosinopril， diuretics， β1 receptor blocker against heart failure and improving myocardial metabolism. The observation group was treated with Allisartan Isoproxil， diuretics， β1 receptor blocker against heart failure and improving myocardial metabolism. The therapeutic effects of the two groups were analyzed. Result： After treatment， the systolic blood pressure， diastolic blood pressure， NYHA classification， and serum NT-proBNP concentration in the control group and observation group were lower than those before treatment （t=10.003， 5.962， 8.389， 13.058， 18.197， 9.978， 15.646， 25.099， P<0.05）. Heart rate， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， and serum NT-proBNP concentrations in the observation group were lower than those in the control group （t=8.611， 4.167， 7.564， 15.033， P<0.05）. After treatment， left atrial volume index， left ventricular mass index E/e′ ratio and maximum tricuspid regurgitation velocity decreased in the control group and observation group compared with before treatment， while ventricular septal e′ velocity and lateral wall e′ velocity increased compared with before treatment （t=4.347， 15.650， 8.219， 4.044， -18.611， -10.537， 7.537， 18.782， 10.969， 9.824， -28.478， -23.426， P<0.05）. After treatment， the left atrial volume index， left ventricular mass index E/e′ ratio and maximum tricuspid regurgitation velocity in the observation group were lower than those in the control group， and the ventricular septal and lateral wall e′ velocities were higher than those in the control group （t=2.842， 7.321， 4.125， 5.047， -4.550， -14.531， P<0.05）. After treatment， the 6-minute walk test results of the control group and observation group were increased compared with those before treatment （t=-29.951， -37.823， P<0.05）. In the post-treatment group comparison， the 6-minute walk test results in the observation was higher group than that in the control group （t=-8.395， P<0.05）. The therapeutic effect of the observation group was better than that of the control group （Z=2.002， P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse events between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The use of Allisartan Isoproxil in the treatment of patients with essential hypertension and HF-pEF can improve clinical indicators and therapeutic effects， and is safe.[Key words] Allisartan Isoproxil Essential hypertension Ejection fraction Heart failureFirst-authors address： Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City， Foshan 528500， China

原发性高血压被认为是多种心脑血管疾病的独立危险因素，该种疾病的存在导致多种相关疾病患者的病死率、致残率等均明显增高[1-2]。尽管高血压已经成为全球医学界多年研究的热点问题，但是对于原发性高血压的病因，尚没有明确的解释，而这也是其被命名为原发性高血压的原因。罹患该种疾病的患者主要表现为全身动脉的压力病理性增高。近些年以来随着分子基因等技术的进步，研究者们逐渐认可了原发性高血压同遗传基因之间的关联，而该种疾病也具有极为明显的家族聚集特征，以此为理论基础，学者们认为原发性高血压是遗传因素与环境因素共同作用的最终结果[3-5]。原发性高血压可以出现多种并发症，而射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-pEF）就是其中较为高发的一种。HF-pEF是相对于收缩功能不全而提出的心力衰竭的概念，由欧洲心脏病学会于2008年首次提出，是指一组具有心力衰竭的症状或体征、左心室射血分数正常而以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床综合征[6-7]。HF-pEF多出现在高龄、肥胖、心血管疾病、糖尿病等患者之中，而且在我国人群中的发病率呈现逐年提升的变化趋势。HF-pEF的病因同原发性高血压一样也未完全阐明，因此对于原发性高血压合并HF-pEF的治疗方法研究也成为医学界争论的焦点之一。阿利沙坦酯是近些年研发上市的一种药物，其本质上是氯沙坦钾的前体药[8]，以该种药物加入原发性高血压合并HF-pEF的治疗策略中，会产生何种效果，尚缺乏报道。鉴于此，本研究选择2017年1月-2018年5月在佛山市高明区人民医院心内科进行治疗的原发性高血压合并HF-pEF患者106例进行分析，对阿利沙坦酯治疗原发性高血压合并射血分数保留心衰的治疗效果进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月-2018年5月在佛山市高明区人民医院心内科进行治疗的原发性高血压合并HF-pEF患者106例进行分析。（1）诊断标准。严格按照2018年中国高血压防治委员会修订的《中国高血压防治指南》诊断标准[9]，非同日三次血压（取坐位、用汞柱式血压计测量，取三次测量平均值，排除影响血压的多种因素），收缩压（SBP）≥140 mm Hg和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg的高血压患者，以及《2016年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》诊断标准：①存在心衰的症状和/或体征;②左心室收缩功能正常，射血分数保留（LVEF≥50%）;③利钠肽水平升高（NT-proBNP≥300 pg/mL）;④有相关结构性心脏病存在的证据（如左心室肥厚、左心房扩大）和/或舒张功能不全。（2）纳入标准：①确诊为原发性高血压合并HF-pEF，心功能分级按纽约心脏病协会（NYHA）制订的心功能评定标准分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级;②符合本研究中所使用药物的临床指征;③可以按照本研究所提供的方法进行治疗，依从性良好，且数据完整。（3）排除标准：①患者罹患继发性高血压，肝、肾功能不全;②孕妇;③患者罹患慢性阻塞性肺疾病、心脏瓣膜病、甲亢性心脏病、心肌病、缩窄性心包炎等;④患者具有使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的禁忌证。按照随机数字表法将患者分为对照组（n=53）和观察组（n=53）。本研究已经过医院医学伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）对照组：给予福辛普利（生产厂家：浙江华海药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20064148，规格：10 mg/片），初始剂量为10 mg，1次/d。约4周后，根据血压的水平适当调整剂量至30 mg/d。并予利尿剂、β1受体阻断剂抗心衰及改善心肌代谢药物等内科综合治疗。（2）观察组：给予阿利沙坦酯（生产厂家：深圳信立泰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20138001，规格：80 mg/片），每日晨起空腹服用1片，若患者服用4周之后血压未达标，则将调整剂量至240 mg/d。并予利尿剂、β1受体阻断剂抗心衰及改善心肌代谢药物等内科综合治疗。两组患者的治疗时间为24周。

1.3 观察指标 （1）对比两组治疗前后的收缩压、舒张压、NYHA分级、血清NT-proBNP浓度。（2）对比两组治疗前后的心脏超声左房容积指数、左心室质量指数、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度（E/e′）比值、室间隔e′速度、侧壁e′速度、三尖瓣最大反流速度。（3）对比两组治疗前后的6 min步行试验结果。（4）对比两组的治疗效果，将治疗效果分为显效、有效、无效三个级别，显效为心力衰竭症状体征消失，心功能改善2级及以上;有效为心力衰竭症状和体征明显改善，心功能改善1级;无效为不符合以上标准。（5）对比两组的不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0软件进行统计学处理，计量资料使用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料使用率（%）表示，比较采用字2检驗，如果样本量大于40而且理论频数≥1且<5则采用连续校正字2检验;两组等级资料比较采用秩和检验中的Wilcoxon检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组治疗前后的收缩压、舒张压、NYHA分级、血清NT-proBNP浓度比较 治疗后，对照组和观察组患者收缩压、舒张压、NYHA分级、血清NT-proBNP浓度与治疗前相比均降低，差异均有统计学意义（t对照组=10.003、5.962、8.389、13.058，t观察组=18.197、9.978、15.646、25.099，P<0.05）;观察组治疗后的心率、收缩压、舒张压、血清NT-proBNP浓度均低于对照组，差异均有统计学意义（t=8.611、4.167、7.564、15.033，P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后的左房容积指数、左心室质量指数、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度、室间隔e′速度和侧壁e′速度比较 治疗后，对照组和观察组患者左房容积指数、左心室质量指数、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度与治疗前相比均降低，室间隔e′速度和侧壁e′速度与治疗前相比均上升，差异均有统计学意义（t对照组=4.347、15.650、8.219、4.044、-18.611、-10.537，t对照组=7.537、18.782、10.969、9.824、-28.478、-23.426、P<0.05）;观察组治疗后的左房容积指数、左心室质量指数、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度均低于对照组，室间隔e′速度和侧壁e′速度均高于对照组，差异均有统计学意义（t=2.842、7.321、4.125、5.047、-4.550、-14.531，P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后的6 min步行试验情况比较 治疗后，对照组和观察组患者6 min步行试验结果与治疗前相比均提升，差异均有统计学意义（t=-29.951、-37.823，P<0.05）;觀察组治疗后的6 min步行试验结果优于对照组，差异有统计学意义（t=-8.395，P<0.05）。见表4。

2.6 两组患者的不良反应发生情况比较 两组患者的各项不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表6。

3 讨论

随着我国人口老龄化速度的加快，各类慢性病的危害在人群中逐渐提升。其中心血管疾病占据了较大的比例，较为常见的有高血压、冠状动脉粥样硬化、心力衰竭等。而本研究中探讨的原发性高血压合并HF-pEF属于其中较为严重的一类。首先原发性高血压是指不明原因的动脉血压增高型的心血管综合征，被认为是诱发心脑血管疾病的独立危险因素[10]。而HF-pEF是指左心室射血分数基本正常或与正常值较为接近，但却发生心衰的一种临床状态。HF-pEF的出现机制尚不完全明确，目前主流观点认为是由于左心室舒张期主动松弛能力受到损伤，心肌的顺应性不足，导致左心室舒张期充盈能力缺陷，心脏每搏输出量下降，左心室舒张末期的压力增高。有研究显示，HF-pEF在慢性心力衰竭的患者中占据较大的比例，而且在房颤、贫血等患者人群的比例也较高[11-12]。HF-pEF的诊断标准也存在差异，目前认为至少需要满足以下条件，具有心力衰竭的症状，左心室收缩功能正常，左心室舒张功能异常，排除心肌病、心脏瓣膜疾病、心包炎等。在以往的多因素分析中，结果显示高血压是HF-pEF的危险因素，而心肌细胞肥大，神经内分泌激活，血流动力学病理性改变，心肌间质纤维化等均是导致原发性高血压患者出现HF-pEF的病理生理基础[13-15]。由于该种疾病的病因复杂，所以在治疗的药物选择方面一直就备受争议。

本研究的对照组采用福辛普利、利尿剂、β1受体阻断剂抗心衰及改善心肌代谢药物等内科综合治疗，其中福辛普利为第一个含磷的血管紧张素转换酶抑制剂，可使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素增高，扩张动脉、静脉，降低周围血管阻力（后负荷）和肺毛细血管楔压（前负荷），改善心排血量。β1受体阻滞剂能够抑制交感神经兴奋传导，减少β受体的下调，抑制交感神经对于血管的收缩效果，降低心率，延长舒张期，改善左心室的充盈状态，提升舒张末期的容量，从而改善心肌缺血和心肌的顺应性，降低心肌张力与耗氧量，改善左心室重构，改善舒张功能[16-18]。

人体的血压增高机制较为复杂，其中一种解释为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）紊乱，导致血压增加。依据该种理论使用RAAS系统阻断剂，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物，对于控制血压具有一定的优势。但是相对而言，使用ACEI类药物容易出现血管神经性水肿、咳嗽等不良反应，导致患者的治疗依从性不佳，所以在实际工作中一般主张使用ARB类药物。阿利沙坦酯是我国自主研制的一种ARB类药物，由氯沙坦改造而成，进入人体后可以迅速水解成活性代谢产物EXP3174，其药理活性高于母体。而且该种药物在肝脏内不需经过CYP450酶的代谢，所以在肝脏内不会产生其他的代谢产物，从而减轻的患者的肝脏负担，在安全性方面更具有保障[19-20]。

本研究结果显示，两组患者在经过治疗后，血压、心功能分级、血清NT-proBNP浓度、超声心动图舒张功能不全评价指标和6 min步行试验的结果均出现一定的改善，且观察组患者的改善幅度均优于对照组（P<0.05）。此结果一方面提示利用常规治疗的方法可以取得确定的效果，在另外一方面也提示，阿利沙坦酯的使用可以显著的加强患者的症状改善，提升康复程度。而阿利沙坦酯的运用也没有使观察组不良反应的风险上升，提示该种药物的安全性良好。这也从一个角度证明了我国自主研制药品的有效性与可靠性。

综上所述，利用阿利沙坦酯治疗原发性高血压合并HF-pEF患者，可以改善临床指标和治疗效果，安全性良好。

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（收稿日期：2019-04-02） （本文编辑：张爽）