朱世立，谢友红，黄玮，孙兴国，王张敏，王晓东，邓维，王若兰

1.重庆医科大学附属康复医院，重庆市康复医院，重庆市 400050；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆市 400016；3.国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院，北京市 100037；4.重庆医科大学附属大学城医院，重庆市 401331

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)属于肺高血压疾病中的第一大类，主要特征为因肺小动脉本身病变引起肺血管阻力进行性升高，表现为右心后负荷逐渐增加，进而导致右心衰竭甚至死亡[1]。PAH的年发病率为(5～10)/100万，而患病率为(15～60)/100万。我国PAH最常见的病因是先天性心脏病，其次为特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,ⅠPAH)和结缔组织病相关PAH，其中ⅠPAH以中青年女性多见[2-3]。目前，PAH的治疗仍以5-型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物治疗为主，另针对不同病因采取介入或手术治疗[4]，治疗费用昂贵，副作用较多，病情反复并呈进行性加重，给患者及家庭带来沉重的经济和心理负担。

近年来，以运动训练为主的康复治疗日益受到重视。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC) 2015年指南建议，PAH患者可在药物治疗的基础上进行运动锻炼(Ⅱa级推荐，B类证据)[5]。研究表明[6]，经适度运动和康复训练，PAH患者的运动耐量提高，心肺功能及生活质量改善。但目前国内对PAH患者运动康复的研究较少；国外PAH的康复训练方案大多采用峰值摄氧量(peak oxygen uptake,VO2peak)百分比范围或运动时目标心率估算出运动强度，并未进行客观定量，较难控制运动训练质量，不易达到安全有效的康复目标[6-7]。

心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是一种无创伤、客观、定量、连续、可重复的评估人体整体功能状态的检测方法，对评价PAH的病情严重程度、疗效和预后等具有重要意义[8]。以往研究中，经CPET检测出，PAH患者整体心肺功能均低于正常，对象多是新近诊断为PAH且病情较重的患者[9-10]；对于经靶向药物规范治疗后，病情稳定、能从事日常活动、甚至运动耐力看似正常的PAH患者的心肺功能状况研究较少。

本研究采用CPET分析经靶向药物治疗后，病情稳定的PAH患者静息及持续运动中的心肺功能状态，并进一步探讨根据患者CPET参数制定的个体化适度运动处方对PAH患者心肺功能储备及运动耐量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年4月至2019年7月于重庆医科大学附属第一医院就诊的病情稳定的PAH患者共31例，其中女性26例，男性5例；平均年龄(42.65±16.75)岁。同期纳入于重庆医科大学附属康复医院体检正常的健康人32例作为正常组，其中女性26例，男性6例；平均年龄(43.53±14.01)岁。

PAH患者纳入标准：①既往经右心导管诊断明确，诊断符合《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》肺动脉高压诊断标准，即右心导管测量肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP) ≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同时肺小动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure,PAWP) ≤15 mmHg及肺血管阻力＞3 Wood单位[1]；②经规范靶向药物治疗后病情稳定，无明显临床症状，世界卫生组织(World Health Organization,WHO)心功能分级Ⅰ、Ⅱ级。

排除标准：①并发不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、恶性心律失常及肝肾功能障碍等严重疾病；②下肢骨折或关节不稳定、瘫痪等活动受限无法配合治疗。

剔除标准：①依从性差，不能按要求完成试验；②入组后病情恶化。

本研究项目经重庆医科大学附属大学城医院医学伦理委员会批准，患者参与试验前均签署知情同意书。

1.2 方法

PAH组和正常组在入组前均进行CPET检测。PAH组进行6分钟步行试验(6-Minute Walking Test,6MWT)后，抽签法分为运动康复组(n=16)和对照组(n=15)。运动康复组在规范靶向药物治疗的基础上进行8周个体化适度运动训练，每周5 d；对照组维持规范靶向药物治疗，不进行运动康复干预。8周后，运动康复组和对照组再次行CPET检测和6MWT。所有患者在进行CPET、6MWT和运动训练过程中，均有心血管医师、运动治疗师等专业人员在场，并备有急救药品和设备，以确保安全。

1.2.1 CPET

采用104T型心肺功能检测系统(瑞士SCHⅠLLER公司)，每天严格分级，多级定标后用于临床患者评估，按美国加州大学洛杉矶分校医学中心标准连续递增功率方案完成症状限制性CPET[11]。首先坐位完成静息心电图和静态肺功能测定；然后在功率自行车上静息3 min；以60 r/min无负荷热身运动3 min；根据患者功能状况预设功率自行车功率，递增速率10～30 W/min，使患者在6～10 min内达到症状限制性极限运动，获得最大运动功率，继续记录恢复期5～10 min，试验结束。

将二氧化碳排出量与摄氧量数据作图，V-slope法计算得出无氧阈(anaerobic threshold,AT)，即运动过程中二氧化碳排出量显著高于摄氧量时的摄氧量10 s平均值[12-13]。

1.2.2 6MWT

6MWT是一种客观评价患者运动耐量的方法。运动康复组和对照组在治疗前后均进行6MWT，检测6 min步行距离(6-Minute Walking Distance,6MWD)。试验前后记录脉搏、呼吸频率、Borg呼吸困难评分及脉氧饱和度等数据。在30 m走廊上，每隔1米设一标记。嘱患者尽最大努力行走，并用规范语言告知和鼓励患者，结束时标记停止位置，计算患者6MWD。试验过程中若发现患者出现心绞痛、晕厥以及严重呼吸困难等不适感应，立即暂停试验[14]。

1.2.3 个体化运动训练方案

根据每位患者CPET评估结果，制定个体化△50%功率强度运动方案。运动方式：精准功率自行车。运动强度：△50%功率=(无氧阈测定功率-功率递增速率×0.75)/2+(极限运动测定功率-功率递增速率×0.75)/2。运动时间：每天30 min，外加热身运动(无功率负荷)和恢复运动(无功率负荷)各5 min，共计40 min。运动频率：每周5 d。运动周期：连续共8周。蹬车过程中保持60 r/min的速率。运动过程中监测患者血压、脉搏，密切观察患者状况变化[15]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 患者一般临床资料

入选的PAH患者中，WHO心功能Ⅰ级14例，WHO心功能Ⅱ级17例，入组时患者6MWD均处于PAH危险分层的低危险组[1]。运动康复组和对照组年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMⅠ)、WHO心功能分级、6MWD、临床分类和靶向药物治疗等比较均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 PAH组与正常组的一般资料和CPET参数比较

两组间年龄、性别、身高和第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)百分比(FEV1/FVC)比较无显著性差异(P＞0.05)。PAH组体质量、BMⅠ、FVC、FEV1、最大通气量(maximal voluntary ventilation,MVV)、AT、峰值心率(peak heart rate,HRpeak)、峰值收缩压(peak systolic blood pressure,SBPpeak)、峰值负荷功率(peak load power,WRpeak)、VO2peak、峰值氧脉搏(peak oxygen pulse,VO2/HRpeak)、峰值心排量(peak cardiac output,COpeak)、峰值分钟通气量(ventilatory equivalent,VEpeak)、峰值潮气末二氧化碳分压(peak end-tidal carbon dioxide,PETCO2peak)、峰值脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2peak)、摄氧通气效率峰值平台(oxygen uptake efficiency plateau,OUEP)低于正常组(P＜0.05)，静息心率(rest heart rate,HRrest)、峰值生理无效腔与潮气量比值(peak dead space to tidal volume ratio,VD/VTpeak)、二氧化碳排出通气效率最低值(minimum ventilatory equivalent for carbon dioxide,Lowest VE/VCO2)、二氧化碳排出通气斜率(slope of ventilatory equivalent for carbon dioxide,VE/VCO2slope)均高于正常组(P＜0.05)。见表2。

表1 两组PAH患者一般临床资料比较

表2 PAH组与正常组的一般资料及CPET比较

2.3 治疗前后运动康复组与对照组的CPET参数和6MWD比较

治疗前，两组CPET各参数及6MWD比较均无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，对照组FEV1、MVV、[VO2peak (ml/min/kg)]、VO2/HRpeak下 降(P＜0.05)，其余各参数无显著性变化(P＞0.05)；运动康复组FVC、FEV1、MVV、AT、SBPpeak、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak、VEpeak、PET-CO2peak、SpO2peak和6MWD均 增 加(P＜0.05)，FEV1/FVC、OUEP有升高趋势但无显著性差异(P＞0.05)，Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope降 低(P＜0.05)。治疗后，与对照组比较，运动康复组FEV1/FVC、AT、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak和6MWD增 加(P＜0.05)；FVC、FEV1、MVV、SBPpeak、VEpeak、PETCO2peak、SpO2peak、OUEP有升高趋势，VD/VTpeak、Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope有降低趋势，但均无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

表3 治疗前后运动康复组与对照组的心肺运动试验参数及6MWD比较

3 讨论

本研究表明，即使经过积极规范靶向药物治疗，WHO心功能Ⅰ、Ⅱ级，症状不明显的PAH患者，静息和运动状态下的整体心肺功能水平也明显低于正常人。PAH患者肺毛细血管内皮细胞增殖，引起弥散膜厚度增加，肺动脉中膜肥厚、内膜增殖和纤维化，以及管腔内原位血栓形成等，使肺泡血流灌注不足，肺通气/灌注不匹配，导致通气效率下降[16]；右心后负荷增加出现室间隔左移、右心功能下降，肺血管阻力增加，左心回流血量减少，进而心输出量和射血分数下降，导致体循环障碍，均可引起患者组织相对缺氧，心肺功能储备降低[8,17]。

AT反映人体的运动耐量；VO2peak确定患者最大有氧代谢功能，反映受试者整体功能状态；心排量、氧脉搏反映心脏每次射血的供氧能力；PETCO2、SpO2、OUEP、Lowest VE/VCO2与VE/VCO2slope等反映通气效率和血流灌注的匹配情况[18]。其中VO2peak (ml/min/kg)与VE/VCO2slope是PAH患者恶化死亡风险分层的量化指标[5]。本研究显示，PAH患者各核心参数与正常人比较差异均明显，而FEV1/FVC变化不大。PAH患者主要为限制性通气障碍，FEV1与FVC成比例下降，FEV1/FVC正常[19]。

本研究还发现，与正常人相比，在性别、年龄、身高均等同的条件下，PAH患者体质量降低，BMⅠ随之下降。有研究同样指出ⅠPAH患者BMⅠ偏低，可能与PAH疾病本身和/或服用药物治疗相关[20]。具体原因及其对PAH患者心肺功能储备和运动耐量的影响值得进一步研究探讨。

采用个体化△50%功率强度运动方案对PAH患者进行为期8周的康复治疗后，患者的静态肺功能有改善，通气效率较前好转，心肺功能储备及运动耐量提高。其中与PAH患者危险分层密切相关的VO2peak(ml/min/kg)与VE/VCO2slope等指标均有明显改善。而对照组中，患者CPET各参数及6MWD变化不明显，甚至部分出现降低，可见单纯靶向药物治疗并不能持续增强PAH患者的整体心肺功能。

近10余年来，随PAH靶向药物治疗取得较大进展，PAH患者临床症状减轻明显，预后较前好转，生存率有所提高，但患者后期仍普遍存在进行性运动耐量降低[21]。在运动过程中，患者肺动脉压增加，肺血管阻力升高，导致气体交换减少；同时右心室不能随机体需要增加心输出量，右心功能障碍加重，最终导致左室心输出量亦明显减少，加重PAH患者的劳累症状，运动耐力进一步下降[7,9]。PAH患者在药物治疗的基础上采用低、中等强度运动进行康复训练，有利于减轻患者症状，提高患者运动耐力[6,22]。原因可能为，运动训练通过改善患者肌肉代谢与纤维结构，使肌纤维从Ⅱx型转化为Ⅱa型，并增加Ⅰ型纤维的表面积，从而提升机体的有氧阈值，增强细胞氧化酶活性，加大运动耐量[23-24]。另外，运动训练还可抑制PAH右心室室壁及肺动脉血管结构重塑，改善肺血流动力学，减轻右心室舒张末压力，进而提高机体运动能力[25]。

本研究中运动康复组所采用的△50%功率强度运动处方，其运动强度处于AT之上，按VO2peak百分比划分属强度较高的次极量强度[26]。此种强度的运动训练能增加肌肉和线粒体数量，提高机体对儿茶酚胺类物质的敏感性，降低心脏负荷；另可增强骨骼肌的氧化能力，降低乳酸生成，从而改善患者通气需求；而无氧阈以下强度的运动则不能达到预期的康复效果[27-29]。与中等运动强度相比，△50%功率强度的运动康复治疗在保障安全前提下，能更有效地提高慢性心力衰竭患者的心肺功能[15]。本研究运动康复组在运动训练治疗的过程中，未出现明显呼吸困难、胸痛、咯血、头痛、头昏与晕厥等不良反应，更未发生急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、恶性心律失常以及猝死等严重不良事件，提示本方案对病情稳定的PAH患者安全性较好。

PAH患病率相对较低，入选时患者依从性较差，导致本研究样本量较小，且不易达到理想状态下的随机双盲标准，存在一定的局限性。在随后的研究中，可结合本次研究所显示的康复效果，提高患者参与积极性，增加样本量，并与其他训练方案进行比较，进一步探讨本方案优势。

综上所述，经规范靶向药物治疗病情已稳定的PAH患者，心肺功能整体水平仍然低于正常人；基于CPET制定个体化适度运动处方能安全而有效地提高PAH患者的心肺功能储备及运动耐量。