叶佳美，胡晓敏，王丽群，王文春，张安仁

1.成都中医药大学养生康复学院，四川成都市 610075；2.西部战区总医院康复医学科，四川成都市 610083

脊髓损伤可导致永久性的神经功能损害，以及巨大的社会经济损失[1]。常用的治疗方法为手术减压、脊柱内固定、药物治疗和康复治疗等，但效果均有一定的局限性。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一种多能祖细胞，可以从骨髓、脐带、脂肪组织等分离，具有分化为中胚层系和诱导神经细胞相关营养活动的功能[2]，是细胞治疗和组织工程的主要候选细胞，目前正用于多种疾病的临床试验[3]。MSCs移植被认为是通过分泌生长因子、细胞因子等生物活性分子，提供结构支持，抑制炎症，减少胶质瘢痕，抗凋亡等多种机制来促进轴突再生[4]。近年来，已有越来越多的研究证明MSCs在脊髓损伤治疗中具有重要的潜力和广阔的应用前景。科学知识图谱是一种显示科学知识发展进程与结构关系的图形[5]，具有“图”和“谱”的双重性质与特征，其所形成的图谱可揭示科学结构的发展现状乃至变化情况，进而用于领域分析、科研评价、前沿分析等[6]。

目前在MSCs治疗脊髓损伤的研究领域中，对于其研究热点和难点未形成明确的工作总结，而传统的总结方法较为繁琐。因此本文以Web of Science(WOS)中的SCⅠ-E为来源，应用CiteSpace分析软件将所纳入的文献进行知识图谱可视化分析，综合中心度、频次及文献追溯分析研究现状，把握研究的热点，同时预测未来的发展方向，为进一步开展该领域的研究提供更多有用的信息及借鉴作用。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

数据来源：WOS数据库。

检索策略：检索式TS="spinal cord injury*"AND ("mesenchymal stem cells" OR "MSCs")，TⅠ="spinal cord injury*" AND ("mesenchymal stem cells"OR "MSCs")；索引=SCⅠ-EXPANDED，时间跨度=2014年-2018年。共获得相关文献718篇。

1.2 方法

从WOS中将这718篇文献以全记录纯文本格式导出到本地，经CiteSpace软件去重和排除后，最终纳入613篇。主题词来源默认全选，时间分区设置2014年至2018年选择为“1”，根据分析的节点不同，合理设置不同的阈值和剪切方式，形成更加贴近科学发展与研究的知识图谱。分别以作者、国家/机构和关键词为节点作共现分析，并对关键词作聚类分析、burst分析和动态前沿演化，对文献、期刊作共被引分析，均绘制可视化图谱，研究国家/机构的合作网络，国际主流学术研究者，热点文献及研究热点等。

2 结果

2.1 文献量

2014年至2018年文献量总体呈上升趋势，年均发文量约123篇。见图1。目前关于MSCs治疗脊髓损伤的研究处于发展阶段，具有较好的研究前景。

图1 发文量年度趋势图

2.2 作者

得到节点数236、连线数488的作者合作关系图谱。见图2。

共有236位作者被纳入，其中有49位作者发文量≥3篇。频次前5位的是Zeng Y S (8)、Li X (8)、Kubinova S (8)、Jendelova P(8)和Fernandez C (7)。中心度 前5位的是Chen L (0.03)、Liu J (0.02)、Liu T(0.02)、Zeng Y S(0.01)和Ling E A(0.01)。

影响力相对较高的作者为Zeng Y S，其在该领域研究的主要内容是MSCs结合明胶海绵支架在脊髓损伤治疗中的促轴突再生和神经网络修复作用[7-9]，与Zeng X、Ling E A、Wu J L等建立合作关系。Chen L为两团队间的合作起到桥梁作用，其在该领域主要研究内容为细胞移植对脊髓损伤后神经功能恢复的影响[10-12]。

图2 作者合作关系图谱

2.3 国家/机构

演算时阈值选择默认，采用Pathfinder法的剪切方式(Pruning)，得到节点数162、连线数381的国家/机构合作关系图谱。见图3。

共162个国家/机构被纳入，发文量≥3篇的国家/机构有85个。频次前5位的国家是中国(214)、美国(147)、韩国(47)、日本(38次)和伊朗(33)。中心度前5位的国家是美国(0.61)、中国(0.47)、英国(0.22)、伊朗(0.18)和巴西(0.18)。频次前5位的机构是德黑兰医科大学(14)、中山大学(13)、南通大学(12)、伊朗大学(11)和浙江大学(11)。中心度前5位的机构是首都医科大学(0.15)、维克森林大学医学院(0.14)、伊朗大学(0.08)、约翰霍普金斯大学(0.08)和郑州大学(0.08)。

来自中国、美国和伊朗的大学机构影响力较高，MSCs治疗脊髓损伤的相关研究以中国最多，其次为美国、日本、韩国、伊朗等国家。伊朗、印度、土耳其、瑞典等国家注重共同合作，来自中国的首都医科大学与伊朗、印度等国家的合作较多，其研究内容包括(联合)细胞移植的神经元分化，旁分泌作用[13]，对脊髓损伤后运动功能、神经病理性疼痛[14]的影响等。

图3 国家/机构合作关系图谱

2.4 期刊

得到节点数75、连线数247的期刊共被引图谱。见图4。

共75个期刊被纳入。频次前5位的是Exp Neurol(406)、PLoS One (373)、Stem Cells (358)、J Neurosci(326)和J Neurotraum (325)。中心度前5位的是Exp Neurol (0.19)、Stem Cells (0.16)、Biomaterials (0.15)、J Neurosci(0.13)和Cell Transplant(0.12)。

期刊类型主要为医学类期刊，Exp Neurol是收录该研究领域文章最多的期刊，处于JCR二区，2018年影响因子4.483，可反映MSCs治疗脊髓损伤近5年的相关研究基础，具有一定的影响力。

图4 期刊共被引图谱

2.5 被引文献共被引分析

得到节点数207、连线数620的文献共被引图谱。见图5。

排名前5位的共被引频次和中心度分别见表1和表2。通过对共被引频次和中心度均较高的文献进行分析可以了解该研究领域的知识基础。研究内容主要集中在细胞移植治疗脊髓损伤的系统评价[15]；自体骨髓MSCs移植[16]、异体脂肪干细胞移植[17]、静脉注射移植[16]；基于巨噬细胞活化机制，抗炎特性[18]，功能恢复促进作用[18-19]；旁分泌效应[20]，基于神经保护、血管生成[21]和轴突出芽[20,22]的机制研究等。

图5 被引文献共被引图谱

表1 共被引频次排名前5的被引文献

表2 共被引中心度排名前5的被引文献

2.6 关键词

2.6.1 共现图谱

得到节点数107、连线数430的关键词共现图谱。见图6。

频次前5位的是脊髓损伤(spinal cord injury)(464)、间充质干细胞(mesenchymal stem cell) (313)、移植(transplantation)(162)、功能恢复(functional recovery)(147)和骨髓(bone marrow)(134)。中心度前5位的是间充质干细胞(mesenchymal stem cell) (0.27)、脊髓损伤(spinal cord injury) (0.19)、骨髓(bone marrow)(0.16)、修复(repair)(0.16)和功能恢复(functional recovery)(0.14)。

热点关键词为脊髓损伤、MSCs、骨髓、移植、修复、功能恢复。脊髓损伤导致不可逆神经功能损害，关于其治疗方式一直以来都是研究热点和难点。许多治疗方法(神经保护和/或神经再生)被提出来改变神经病理演变过程[23-25]。其中，MSCs因其独特的特性成为细胞治疗和组织工程的主要候选者[26]，采用该细胞治疗脊髓损伤被认为是一种很有前景的策略[27]。骨髓是MSCs最初分离的来源[28]，骨髓MSCs也是目前研究中最常采用的细胞，其安全性和可行性已经被证实[29-31]。现常采用静脉注射[16]、腰椎穿刺注射[19]等方法进行MSCs移植，该细胞疗法在组织修复、促进功能恢复方面具有一定的优势。

图6 关键词共现图谱

2.6.2 聚类分析

采用log-likelihood ratio算法(LLR)进行关键词聚类，LLR根据概率密度函数来决定最大可能词，并强调研究的特点[32]。将107个关键词聚合共得到6个聚类群标签。见图7。采用Silhouette指标评价聚类结果，Silhouette取值范围[-1,1]，越接近1则说明聚类内节点的主题关联性越强[32]。聚类0和1的Silhouette值分别是0.491和0.354，均＜0.5，同质性较差，因此不作分析。而聚类2～5的Silhouette值介于0.567～0.674，均＞0.5，提示聚类内节点同质性较好，各聚类标签所包含的具体关键词见表3。

图7 关键词聚类图

2.6.3 动态前沿演化图谱

通过Timezone view来显示研究热点与动态前沿。见图8。

2014年关键词为脊髓损伤(spinal cord injury)、间充质干细胞(mesenchymal stem cell)、移植(transplantation)、功能恢复(functional recovery)、骨髓(bone marrow)等。2015年关键词为炎症(inflammation)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、细胞凋亡(apoptosis)、神经保护(neuroprotection)、神经元(neuron)等。2016年关键词为再生医学(regenerative medicine)、祖细胞(progenitor cell)、存 活(survival)、分 娩(delivery)、活化(activation)等。2017年关键词为氧化应激(oxidative stress)、组织工程(tissue engineering)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor)、生物材料(biomaterial)、脊髓损伤(spinal cord injury)等。2018年关键词为条件培养基(conditioned medium)、星形胶质细胞(astrocyte)、蛋白质(protein)、神经再生(neuroregeneration)。

对近5年MSCs治疗脊髓损伤的关键词进行突现分析，得到7个突现词(图9)。骨髓间充质干细胞(bone marrow stromal cell)、神经系统(nervous system)、神经再生(nerve regeneration)、神经干细胞(neural stem cell)都是2014年突现的研究热点，持续到2015年。说明这一时期的研究多集中在骨髓MSCs、神经干细胞治疗脊髓损伤及神经再生作用机制。近年来，多发性硬化(multiple sclerosis)、祖细胞(progenitor cell)成为新的研究热点。预测未来的发展趋势/前沿是通过对祖细胞的提取培养，诱导其定向分化为目标细胞，如诱导神经祖细胞定向分化为少突胶质细胞，从而促进脊髓损伤后的功能恢复[33]。越来越多的研究证实MSCs具有免疫调节特性[34-36]，对其作用机制进行探索，包括应用自体骨髓MSCs治疗免疫介导性疾病——多发性硬化[37]。此外，对于MSCs的抗炎、神经再生作用，相关学者仍在进行更加深入的研究，并发现使用组织工程技术、生物材料可提高MSCs在脊髓损伤中的治疗效果。

图8 关键词动态前沿演化图谱

表3 关键词聚类分析表

图9 关键词突现分析

3 讨论

本文初次应用CiteSpace软件对WOS数据库中近5年MSCs治疗脊髓损伤的相关文献进行文献计量学和知识图谱可视化分析，帮助研究者了解该领域的研究现状和研究热点，为研究人员开展MSCs治疗脊髓损伤的学术研究提供一定的参考。

本研究显示，对于MSCs治疗脊髓损伤的研究从2015年开始明显上升，年均发文量约123篇，反映该领域的研究前景可观。影响力较高的作者为Zeng Y S，其研究内容主要为MSCs结合明胶海绵支架治疗脊髓损伤，由此说明MSCs联合组织工程生物支架移植可提高治疗效果。中国发表文章数量排名第一，美国排名第二，影响力较高的研究机构也主要集中在两国的大学和研究所中，初步揭示可进行合作的机构，鼓励我国各地区研究机构之间进行交流与合作，同时加强与国外研究机构在该领域的合作，有利于开展国际项目和培养人才。收录文献最多的期刊为Exp Neurol，反映研究基础，同时有助于学者了解研究新动态。研究热点方面，热点关键词是脊髓损伤、MSCs、骨髓、移植、修复、功能恢复，结合突现词分析可看出以往多采用骨髓MSCs治疗脊髓损伤，以及对细胞移植的神经再生作用机制探讨，近两年对于其介导的免疫抑制作用，如在多发性硬化疾病中的研究逐渐增多，对于如何诱导祖细胞定向分化以及如何提高MSCs治疗效果的相关研究也持续被众多研究者关注，关于MSCs的抗炎、免疫调节、神经再生等具体作用机制方面仍在进行深入探讨。可以预测在未来一段时间里，关于MSCs治疗脊髓损伤的研究仍会继续保持热度。

通过CiteSpace软件对以上内容分析，可以看出该领域目前的整体研究情况，但该软件存在一定局限性，即只能单一分析某一节点(如单一的文献共被引分析)，不能同时分析多个数据库。本文的文献纳入仅来源于WOS数据库，因此对于该领域的研究分析同样存在局限性，有待进一步完善。