肖颂驰，张秉强

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆）

0 引言

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种定值于胃粘膜表面的革兰阴性菌。虽大多数感染患者无临床症状，但其长期感染同慢性萎缩性胃炎、消化道溃疡、胃腺癌、胃粘膜相关淋巴瘤等疾病密切相关[1,2]。此外，亦有研究表明Hp 感染同原发性免疫性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、维生素B12 缺乏及帕金森病等相关[3,4]。自1983 年Warren 和Marshall 发现Hp 同消化性溃疡的关系并开始推广Hp 根治治疗至今已有30 余年时间，上诉疾病的预后已得到很大程度改善。但随着人口的增长、再感染及抗菌素耐药率的增加，感染Hp 的人口数仍未明显减少甚至有增多趋势[5]。一个合格的Hp 治疗方案需取得90%以上根除率[6]。然而由于Hp 对抗菌素耐药率增加、治疗途中的不良反应致依从性降低，临床工作中很难取得90%以上的根治率，为向临床提供Hp 治疗的指导，笔者针对我国Hp 感染的现状及治疗进展进行综述。

1 我国Hp 感染的现状

我国是Hp 感染高发国家，一项荟萃分析显示我国感染率高达55.8%（95%CI 51.8-59.9%）[7]。我国最近一次跨省市大规模Hp感染流行病学调查于2002-2004 年进行，结果显示Hp 感染在我国不同地区感染率不同，由高到低依次为华西地区、华东地区、华南地区及华北地区，其中广东最低约42%而陕西达64%[8]。除高感染率外，另一方面包括中国在内的东亚Hp 感染患者携带同胃癌发生密切相关的细胞毒素相关蛋白A（Cytotoxinassociated gene A，CagA）率较其他地区更高，且Hp 东亚株CagA 较Hp 西方株及Hp 非洲株的致病力更强[9-11]。这也导致东亚地区胃癌发病率高于Hp 感染率更高的拉丁美洲及撒哈拉以南非洲等地区。我国Hp 感染的高发及其高致病性，对人民群众的身体健康构成了巨大威胁。然而可喜的是随着我国对Hp 感染控制的重视程度不断提高以及居民卫生条件的改善，Hp 感染率也逐年下降。一项研究显示，以南京为代表的中国东南部Hp 感染率在03 年至12 年间以每年2%的速度降低[12]。笔者认为距离上次针对Hp 的大规模流行病学调查已过去15 年之久，目前关于幽门螺杆菌流行病学的调查多由各地学者自发进行，缺乏统一的标准及协调，为更好地指导幽门螺杆菌防治工作，笔者认为有必要开展新一轮全国范围的流行病学调查。

2 我国的Hp 耐药情况

Hp 对抗菌素的耐药率在全球均呈升高趋势，其中克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星尤为突出，而阿莫西林、呋喃唑酮、利福平及四环素等耐药率则维持在低于5%的水平[13-15]。一项荟萃分析显示，以中日韩为主的西太平洋地区07 年前后至14 年前后，克拉霉素耐药率由32%上升至35%，甲硝唑由52%上升到57%，左氧氟沙星由12%上升到31%[14]。具体到我国，全国范围内甲硝唑耐药率约80%，克拉霉素约40%，左氧氟沙星约30%，克拉霉素及甲硝唑双重耐药约15%[14]。Hp 耐药分为原发耐药及继发耐药，后者指治疗失败后出现耐药。一项荟萃分析显示，我国甲硝唑原发耐药率约60%，左氧氟沙星约35%，克拉霉素约25%[15]。两项荟萃分析均提示我国Hp 耐药率高于周边的日本、韩国及新加坡等地，笔者认为这同我国抗菌素滥用情况较严重相关。

此外，我国幅员辽阔，各地抗菌素耐药率不同。以重庆地区为例，一项于2015 年进行的研究显示重庆城市人口甲硝唑耐药率约80%，农村人口约100%，而克拉霉素耐药率约20%，略低于左氧氟沙星，后两者城乡差距不大，而阿莫西林及呋喃唑酮未发现耐药[16]。随后另一项研究显示，重庆地区甲硝唑耐药率由15 年的89%上升到17 年的97%，克拉霉素由22%上升到26%，左氧氟沙星由22%上升到26%，甲硝唑及左氧氟沙星双重耐药由8%上升到22%[17]。此外不同年龄段患者抗菌素耐药率亦有差距。一项10 年～17 年于南昌进行的研究显示，儿童体内的Hp 对甲硝唑的原发耐药率明显低于成人（46%vs 78.4%），而克拉霉素则由10-24 岁期间最低的约10%发展到此后的约20%，而阿莫西林、四环素等未见此现象[18]。由此笔者认为，我国幅员辽阔且为Hp感染高发国家，各地需展开本地区Hp 耐药情况调查，同时在用药选择是需考虑不同年龄段Hp 对不同种类抗菌素耐药率的变化，以制定针对于不同人群最好的经验性抗Hp 治疗方案。

3 传统Hp 的治疗进展

3.1 三联疗法与铋剂四联疗法之争

包含两种抗菌素及一种PPI 的三联疗法（Tripletherapy，TT）对抗菌素敏感的菌株有良好的根治率，可达到90%以上[19]。然而随着抗菌素耐药率的增加，三联疗法的根治率出现下降。在此背景下，在三联疗法基础上加上铋剂构成的铋剂四联疗法（Bismuth containing quadruple therapy，BQT）成为研究热点。铋剂能通过多种机制控制Hp 感染，如降低胃粘膜表面粘液粘度、同Hp 产生的毒素相结合、阻止Hp 粘附胃粘膜上皮细胞及对Hp 直接杀灭以减少细菌载量等，且目前为止仍未有报道显示Hp 对铋剂耐药[20,21]。多项研究显示，针对抗菌素耐药株，铋剂的加入可使原方案根治率提高30～40%[22-24]。关于含铋剂的四联抗Hp 治疗相关临床试验多来自亚洲地区，近期一项共纳入1141 名患者的欧洲多中心研究进一步证实了含铋剂的四联疗法能取得大于90%的疗效[24]。其中在克拉霉素耐药率约18%的西班牙地区，10 日疗程的阿莫西林加克拉霉素三联疗法根治率为70～80%，而加入铋剂后提高到约90%[24,25]。

表1 我国铋剂四联疗法的临床试验结果

目前，铋剂四联疗法抗Hp 治疗近年来已陆续被国内外指南所推荐[6，35-38]。根据第五次全国Hp 处理共识，我国现推荐阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑、四环素等6 种抗菌素构成的数种铋剂四联疗法方案，总疗程10～14 天[35]。笔者将近年来我国学者采用铋剂四联疗法进行的临床试验结果列于表1。笔者认为，上述研究虽证实了第五次全国Hp 处理共识所推荐的方案能取得较满意的根治率，但也同时提示了克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率及治疗期间不良反应率处于高位水平，Hp 的根治仍任重而道远，未来仍需随访该疗法的根治成功率变化。

另外，共识中克拉霉素推荐剂量为500mgbid。然而荟萃分析显示，采用克拉霉素剂量减半（250mgbid）的三联疗法，根治率同标准剂量比无明显差异[39]。受此启发，近期我国一项纳入了210例患者，采用总疗程14 天的阿莫西林、克拉霉素组合的铋剂四联疗法的随机对照研究，比较了克拉霉素标准剂量（500mgbid）同减半剂量（250mgbid）两组间的疗效差异。结果显示，减半剂量组根治率同标准剂量组无明显差异（91.0%vs 91.92%，P=0.817），然而不良反应发生率却低于标准剂量组（34.29%vs 54.21%，P=0.002），且治疗成本明显下降[26]。笔者认为克拉霉素减半剂量的抗Hp 治疗，可减少抗Hp 治疗中出现的抗菌素不良反应，亦可减少药物不良反应，值得进一步在临床实践中验证其有效性。

3.2 序惯疗法序贯疗法（SequentialTherapy，ST）

指前5～7 日使用阿莫西林加PPI，随后5～7 日使用甲硝唑、克拉霉素加PPI 的疗法。其主要机制为前5～7 日以阿莫西林作为诱导明显减少Hp 的负荷量，从而提高后5～7 日三联疗法的疗效。研究显示，14 日序贯疗法较14 日阿莫西林加克拉霉素的三联疗法更优[40]。然而和含铋剂的四联疗法比较时，序贯疗法的根治率则并不占优[41,42]。此外，考虑到甲硝唑的高耐药率，亦有研究人员采用后5～7 日以左氧氟沙星替换甲硝唑的序贯疗法，研究显示改良后的序贯疗法较阿莫西林加克拉霉素的铋剂四联疗效更优，但相关研究证据治疗不高[43-49]。笔者认为，引入左氧氟沙星的序贯疗法虽能一定程度克服克拉霉素耐药情况，但应用抗生素种类多，治疗过程较铋剂四联繁杂，若不加引导易出现误服情况，且喹诺酮类药物目前不推荐用于初治患者，一旦治疗失败易引起继发抗生素耐药。目前研究同改良序贯疗法对比的多为阿莫西林加克拉霉素的铋剂四联疗法，缺乏同其他指南推荐的四联疗法比较的研究，故笔者推荐将序贯疗法作为二线用药方案。

3.3 伴同疗法伴同疗法（ConcomitantTherapy）

又名不含铋剂的四联疗法（non-bismuthcontaining quadruple therpay，non-BQT），指总疗程10～14 日，以阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑及PPI 每日两次给药的治疗方法。一项发表于柳叶刀杂志的多中心研究显示，运用铋剂四联疗法较伴同疗法根治率更高（96%vs 92%，P=0.024）其中亚组分析显示，铋剂四联疗法和伴同疗法对克拉霉素及甲硝唑均敏感的患者根治率分别为92%和90%，对甲硝唑耐药而克拉霉素敏感的患者分别为93%和88%，对甲硝唑及克拉霉素双重耐药的患者分别为94%及59%[50]。另有多项研究显示铋剂四联疗法与伴同疗法根治率相比无明显差异[19，51，52]。综上，伴同疗法并未显示出相比铋剂四联疗法更高的疗效，但使用了更多种类抗生素，增加了抗生素所致不良反应及继发耐药发生的几率，故笔者仅推荐用于有铋剂使用禁忌症的患者。另外值得注意的是，目前指南推荐的伴同疗法采用的甲硝唑剂量为每日摄入1000mg，铋剂四联方案甲硝唑剂量则为每日摄入1500～1600mg，但甲硝唑耐药可以由增加剂量克服。目前暂无调整甲硝唑剂量后的伴同疗法和铋剂四联疗法的疗效对比研究成果发布，故该领域仍需进一步研究。

4 开辟抗Hp 治疗的新途径

4.1 患者随访教育

Hp 根治失败很大程度同患者依从性低有关。Wang CH 等人采用电话提醒的方式没有取得根治率和依从性的提升[53]。而Wang TY 等人采用每日两次短信提醒的方式，让中青年患者的根治率由对照组约70%提高到约90%[54]。上诉研究表明在信息技术高速发展的今天，廉价、高效的短信提醒方式不失为一种提高Hp 根治率的手段。目前社交软件微信已在我国广泛普及，笔者认为未来亦可通过建设微信公众号、微信小程序等，进一步推进患者随访。

4.2 新型抑酸剂沃诺拉赞（Vonoprazan，VPZ）是一种新型口服抑酸剂。其通过竞争性抑制胃粘膜的H-K-ATP 酶中钾离子的活性从而抑制胃酸的分泌[55]。一项来自日本的随机对照研究显示标准剂量20mgVPZ 相较于20mg 艾司奥美拉唑或10mg 雷贝拉唑有更强大抑酸效果[56]。自2015 年日本批准VPZ 用于Hp 治疗后，日本学者开展多项临床研究。此后Jung YS 等以及Dong SQ 等进行的荟萃分析均提示VPZ 三联疗法相较于PPI 三联在Hp 根治方面的优越性[57,58]。尤其是对克拉霉素耐药的患者，采用VPZ 抑酸根治成功率大幅高于采用PPI 抑酸（81.5% vs 40.9%）[58]。因此笔者认为，采用比PPI 抑酸效果更强的VPZ 能提高Hp 根治率。但该药相关的临床研究均来自日本，且对照组多为疗程7 日的三联疗法，而不是我国目前常采用的14 日含铋剂的四联疗法。该药进入我国市场后需更多临床研究证实其有效性及安全性。

4.3 纳米技术的运用抗菌素在传统口服给药方式下，在胃内潴留时间短，难以被推送到胃底及胃体发挥在胃黏膜表面的杀菌作用，因而其主要通过吸收入人体后再发挥抗菌作用[59]。这既降低了Hp 根治率，又增加了药物全身不良反应，如肠道菌群紊乱等[60]。在这种背景下，通过纳米技术靶向给药的方式成为了抗Hp 治疗新的方向。比如，有学者采用黄连素制作了纳米颗粒，通过纳米材料控制黄连素在胃粘膜细胞间隙及细胞质内定点释放，从而发挥抗Hp 作用[61,62]。亦有学者制作了pH 敏感的Hp 抗体特异性金纳米星探针（pHsensitive gold nanostars @ H.pylori-antibodies nanoprobes，GNS@Ab），该探针能在胃内低pH 值情况下释放并同胃粘膜上Hp特异性结合，继而采用790nm 的近红外照射GNS@Ab，以热效应物理杀灭Hp，该试验在小鼠中已取得成功[63]。抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）是一类通过破坏细菌细胞膜结构从而起到杀菌作用的多肽，但其存在较高的细胞毒性、不耐蛋白水解且杀菌特异性低等缺点[64]。由此多位学者制作了pH 敏感的可转移的螺旋线圈构象抗菌肽（pH-sensitive， helix- coil conformation transitionable antimicrobial polypeptides，HCT-AMPS），并在小鼠实验中验证了其能使抗菌肽特异性得在胃内酸性环境下发挥抗菌作用以此起到根治Hp 的目的，且未造成严重不良反应[65]。亦有学者制作了负载阿莫西林的脲基偶联壳聚糖/TPP 纳米颗粒（amoxicillin loaded ureido-conjugated chitosan/TPP nanoparticles，amoxicillin-UCCs/TPP nanoparticles），从而特异性于胃内Hp 感染灶处释放阿莫西林，亦取得了一定疗效[66]。综上所诉，纳米技术正日趋进入医疗领域，但目前尚未普及，各种疗法多处于动物实验阶段，运用于临床尚需解决成本、安全性、有效性等问题。

4.4 益生菌的运用肠道微生态对人体的影响是近年来学界研究的热点问题，根治Hp 时抗菌素的运用会使肠道微生态发生短期改变从而产生不良反应如恶心、味觉异常、消化不良、腹痛、腹泻等，导致服药依从性下降[60]。国内外指南指出益生菌的运用有助于减少根治治疗中的副作用，但未推荐用于提高Hp 根治率[6,35-67]。相关系统回顾分析单一及混合的益生菌制品，仍无有力证据证明益生菌能提高Hp 根治率[68,69]。如前文所示，抗Hp 治疗期间不良反应发生率高，易造成患者依从性降低，益生菌在改善患者症状及降低不良反应发生率方面有其独特的优势，可用于Hp 根治期间的辅助用药以提高患者依从性，但尚不单纯用于提高根治率。然而益生菌种类繁多，且同人体相互作用机制复杂，仍有较大开发潜力。

5 总结与展望

Hp 感染是多种疾病的病因，我国人群Hp 感染率高，需加大Hp 根治的投入力度，包括流行病学调查、耐药率检测、健康人群体检筛查等，以提高早期根治率从而预防继发的多种疾病。因Hp对抗菌素耐药率的不断攀升，既往的多种抗菌素治疗方案正逐渐丧失其有效性。目前，阿莫西林、四环素、呋喃唑酮等药物对Hp耐药率仍低，而甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星因耐药率的升高，在抗Hp 治疗中地位不断降低，在选择治疗方案是应加以考虑。含铋剂的四联疗法的已成为目前学界推荐的主流抗Hp 疗法，但具体抗菌素组合仍需视不同地区人群及不同年龄段的耐药谱而选择敏感的抗菌素以提高根治率。加强患者随访亦能有效推进Hp根治率的提高。新型口服抑酸剂沃诺拉赞的出现、纳米技术的运用，为Hp 的根治提供了更多手段，但仍需进一步研究。

致谢：（感谢我的导师张秉强教授在硕士研究生阶段对我的悉心教导。感谢我的好友任倩梅多年来给予我的帮助。）