罗小艳，钟清，王辉，李曼丽，龚颖，肖刚，熊瑜，赖其权

（重庆医科大学附属第一医院肾脏内科，重庆）

0 引言

IgA 肾病是我国最常见的原发性慢性肾小球疾病，也是导致终末期肾病的重要病因[1]，其发病率具有种族及地理差异，亚洲各国发病率最高，中国发病率约50%，日本发病率约30%，欧洲发病率约22%[2-4]。既往IgA 肾病被认为是一种预后良好的肾小球疾病，但IgA 肾病的临床表现和病理改变具有多样性，且根据多年来大量研究表明，患者在10 年内、20 年内进展为终末期肾病的机率分别约为17%、36%[5-6]。因此尽早诊断、及时治疗对IgA 肾病患者至关重要。

肾活检是公认的用于肾脏疾病诊断、评估病情、指导治疗、判断预后的关键工具。但肾活检作为一种侵入性手术，多种因素导致其实施受限：①约8.7%患者肾活检术后出现出血；②其它原因如妊娠、解剖异常、大量腹水、病人无法配合操作、仅轻度蛋白尿或镜下血尿行肾活检存在争议等[7-8]。故探讨出无创、简便、安全、稳定的检查指标对于临床诊断尤为重要。鉴于有研究证实血清IgA及其免疫复合物及补体激活在IgA 肾病的发病机制中有着关键作用，目前已有研究者开始探讨检测血清IgA 及C3 水平在IgA 肾病中的临床应用价值。然而经过多年的研究，并没有得出一致结论。本研究拟探讨血清IgA、C3 及IgA/C3 水平在IgA 肾病中的临床应用价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集在重庆医科大学附属第一医院肾内科2011 年2 月至2018 年10 月住院治疗且经肾活检初次明确诊断为原发性肾小球疾病的1145 例患者的病历资料，将其分为两组，IgA 肾病组530例，非IgA 肾病组615 例。排除标准：①肾活检时使用糖皮质激素或者免疫抑制剂进行治疗的时间超过1 个月；②肾活检病理诊断为其他继发性肾病，如过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎及糖尿病肾病、高血压肾病、多发性骨髓瘤相关性肾病等；③临床资料欠缺者。

1.2 临床指标

收集患者的年龄、性别、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血红蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL）、24 小时尿蛋白定量、内生肌酐清除率（Ccr）、血清IgA 及C3，进而计算出IgA/C3 比值。所有患者的血清IgA和C3 浓度均采用透射免疫比浊法测定，正常参考范围IgA：（0.7-4.0）g/L，C3：（0.9-1.8）g/L。

1.3 病理分级

所有患者均在B 超实时引导下行肾穿刺活检术，常规获取2条肾组织，所有肾活检标本均送至南京区福州总医院病理诊断中心，均行光镜染色与免疫荧光检查。对IgA 肾病，除了采用Lee 氏分级外，还采用2009 年牛津分级系统进行病理分级：系膜细胞增生（M：M0/M1）；毛细血管内皮细胞增生（E：E0/E1）；肾小球节段性硬化（S：S0/S1）；肾小管萎缩或/和间质纤维化（T：T0＜25%/T1/T2＞50%）。MEST 评分为M+E+S+T 的总和，范围为0-5。肾活检的诊断均由两位病理医生独立诊断，最终诊断经主治医生结合临床讨论后决定。

1.4 统计学分析

统计分析使用SPSS 23.0 软件。计量资料服从正态分布的使用均数±标准差表示，组间比较采用t 检验；不服从正态分布的计量资料数据采用中位数（25%分位数，75%分位数），组间比较采用非参数检验。计数资料使用百分率来表示，组间比较采用卡方检验。应用MedCalc 软件作出受试者ROC 曲线，并分析诊断疾病的能力及选择出最佳诊断界限值，ROC 曲线下面积比较采用Z检验，同时采用GraphPad Prism 5.0 软件作图。选择P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IgA 肾病与非IgA 肾病组临床资料比较

2.1.1 IgA 肾病组与非IgA 肾病组一般临床资料特征比较（表1）

两组研究对象在性别、收缩压、舒张压、尿素氮、内生肌酐清除率等资料上无统计学差异（P＞0.05）；与非IgA 肾病组比较，IgA肾病组的年龄、血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、24 小时尿蛋白定量水平降低，而白蛋白、血清肌酐、血尿酸、尿红细胞计数等指标的水平升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

2.1.2 两组血清IgA、C3 和IgA/C3 水平的比较（表2 及图1）

IgA 肾病组血清IgA、IgA/C3 水平高于非IgA 肾病组，而血清C3 水平则低于非IgA 肾病组，三个指标均有统计学差异（P＜0.05）。

表1 IgA 肾病与非IgA 肾病组的基本特征

图1 在IgA 肾病、非IgA 肾病患者中血清IgA、C3 和IgA/C3 比值水平

表2 在IgA 肾病和非IgA 肾病中血清IgA、C3 和IgA/C3 比值水平

2.2 血清IgA、C3 和IgA/C3 比值水平鉴别IgA 肾病与非IgA 肾病的临床应用价值（表3 及图2）

通过绘制ROC 曲线，我们得出血清IgA、C3、IgA/C3 比值的ROC 曲线下面积分别为0.744、0.553、0.757，特异性分别为69.27%、61.46%、76.42%，敏感性分别为71.51%、50%、65.66%，最佳截断值为2.34、0.91、2.63；差异均具有统计学意义（P＜0.05）。同时我们采用Z 检验，结果显示血清C3 与血清IgA 及血清IgA/C3 比值之间差异均有统计学意义（P＜0.05），而血清IgA 与血清IgA/C3 比值之间P=0.1904，无统计学差异。

表3 IgA 肾病与非IgA 肾病的比较

2.3 在IgA 肾病中，以ROC 曲线得出的最佳截断值为界分组，比较两组临床指标及病理指标的差异：

2.3.1 在IgA 肾病中，以IgA/C3 比值≥2.63 分组的临床指标分析

图2 血清IgA、C3 及IgA/C3 比值在诊断IgA 肾病中的敏感性及特异性

在IgA 肾病中，根据表3 中的最佳截断值，以IgA/C3 比值≥2.63 分为E 组（IgA/C3 比值≥2.63，n=185）、F 组（IgA/C3 比值＜2.63，n=345），进而比较两组的临床指标。如表4 所示，与F组相比，E 组的白蛋白水平降低，而胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及24 小时尿蛋白定量等指标的水平则升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组在其它临床指标如年龄、血压、肾功能、血红蛋白、尿红细胞计数、内生肌酐清除率等之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 在IgA 肾病中，以IgA/C3 比值≥2.63 分组的病理指标的分析(如图3、图4)

图3 IgA/C3 比值分组在病理Lee 氏分级及牛津MEST 评分各级人数百分比比较

图4 IgA/C3 比值分组在病理牛津M、E、S、T 评分各级人数百分比比较

表4 以IgA/C3 比值≥2.63 分组临床资料分析

IgA/C3 ≥2.63 组 与IgA/C3＜2.63 组 在 肾 脏 病 理Lee 氏分级各级人数百分比分别为2.2%vs1.7%、44.3%vs50.4%、28.6%vs25.2%、20.5%vs17.1%、4.3%vs5.5%，两组在病理Lee 氏分级各级人数所占百分比无明显差异（P＞0.05）；IgA/C3 ≥2.63组与IgA/C3＜2.63 组在肾脏病理牛津MEST 评分各分数段人数 百 分 比 分 别 为1.6%vs1.7%、26.5%vs24.3%、39.5%vs40.3%、23.2%vs22.6%、5.9%vs9.3%，3.2%vs1.7%，差 异 无 统 计 学 意 义（P＞0.05）。

2.4 IgA/C3 比值与临床指标的相关性

通过Spearman 相关分析结果显示IgA/C3 比值与血尿酸、血尿素氮、血压及内生肌酐清除率相关性差异无统计学意义（P＞0.05）；与年龄、血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及24 小时尿蛋白定量呈负相关（P＜0.05），与白蛋白、血肌酐、尿红细胞计数等呈正相关（P＜0.05），见表5。

表5 IgA/C3 比值与临床指标的相关性分析

3 讨论

IgA 肾病是终末期肾病的重要病因，临床表现多样且隐匿，而中国是IgA 肾病发病率较高的国家，因此尽早明确诊断IgA 肾病对中国人群尤为重要。肾活检是诊断IgA 肾病的金标准，但存在限制性，因此寻找无创的诊断指标意义重大。IgA 肾病的病理特征是肾小球系膜区IgA1 沉积为主，同时伴有不同程度的IgG 和/或IgM 以及补体（C3、C4）共沉积[9]，这似乎提示着血清IgA、C3在IgA 肾病发病机制中有一定作用。目前研究发现IgA 肾病的发病机制大致如下：受环境和遗传因素，异常糖基化的IgA1（Gd-IgA1）和抗Gd-IgA1 的自身抗体过度产生，进一步通过凝集素途径或/和替代途径激活补体系统，导致循环免疫复合物形成，而肝脏难以代谢清除这些免疫复合物，使其通过血液循环沉积在肾小球系膜区，从而诱导系膜细胞活化，进而导致肾脏损害[10-12]。随着经济的发展和科技的进步，科学家们基于IgA 肾病的发病机制，发现了许多IgA 肾病的生物标志物如：血清Gd-IgA1、Gd-IgA1 特异性抗体、可溶性CD89、白细胞介素-6、补体活化片段等血清指标及尿肽组学等尿液指标[9、13-14]。但检测技术要求高、费用昂贵等原因导致上诉生物标志物目前仅用于实验室检测，暂未推广到临床应用。自1994 年通用参考物质（代号为CRM 470）全面推广后，特定蛋白质实验室检测一致性得到实现，包括IgA 和C3[15]。同时由于血清IgA 和C3 商业试剂盒的成熟运用及检测技术要求低，因此将血清IgA、C3 作为IgA 肾病的辅助诊断标准是具有显著的临床应用价值。

血清IgA 及其免疫复合物水平在成人IgA 肾病中通常是正常或升高的[16-17]，我们的研究发现约11.6%的IgA 肾病患者血清IgA 水平升高，且IgA 肾病组患者血清IgA 水平明显高于非IgA 肾病组，提示血清IgA 水平可能用于区分IgA 肾病和非IgA肾病，这一结果与既往的研究相一致[9，18-19]。同时我们的研究发现约47.4%的IgA 肾病患者血清补体C3 水平是降低的，明显低于非IgA 肾病患者；而既往的研究结果显示在IgA 肾病中补体水平通常是处于正常水平范围，仅约20%的患者存在低C3 血症（C3＜90mg/dl）[20-21]。产生差异原因主要考虑与以下两个因素有关：①个体的血清补体水平以及补体的合成与消耗存在差异；②血清补体是非特异性炎症因子，其它慢性疾病如代谢相关疾病等也会影响它们在体内的合成与分解。

通过绘制ROC 曲线，我们的研究结果显示血清IgA 及IgA/C3比值水平在预测IgA 肾病的ROC 曲线下面积分别是0.744、0.757，特异性及敏感性分别为69.27%、76.42%及71.51%、65.66%，提示血清IgA 及IgA/C3 比值可能均可作为诊断IgA 肾病的辅助指标。考虑到血清IgA 及C3 等在IgA 肾病及非IgA 肾病患者中有部分重叠，似乎血清IgA/C3 水平作为诊断IgA 肾病的辅助指标可能更加可靠，因此进一步进行Z 检验，结果显示两者在诊断IgA 肾病能力上差异无统计学意义（P=0.1904），最终得出最佳截断值，血清IgA＞234mg/dl 及血清IgA/C3＞2.63。虽然 血清IgA 及IgA/C3 水平可作为诊断IgA 肾病的辅助指标这一结论得到既往研究的支持，但是关于辅助诊断IgA 肾病的血清IgA 及IgA/C3 水平的最佳截断值，各个地区和种族尚未形成统一标准[19，22-24]。日本学者Tomino Y 等人[19,22]先后提出将血清IgA＞315mg/dl 及血清IgA/C3＞3.01 作为诊断IgA 肾病的辅助指标，而P.Shen 等人[24]则提出血清IgA＞345mg/dl 及血清IgA/C3＞4.5 作为诊断IgA 肾病的辅助指标。各个地区和种族最佳截断值不一致，我们考虑与IgA 肾病发病存在种族和地区差异性有关。

关于免疫球蛋白A 与补体血清及病理水平之间的联系，有研究发现血清IgA 水平与肾脏组织中IgA 沉积强度呈正相关，而血清C3 水平与肾脏组织中C3 沉积强度呈负相关[18，25-26]。进而有研究提出血清IgA/C3 比值不仅可作为辅助诊断IgA 肾病的重要指标，还可以预测肾脏病理病变严重程度及肾脏预后情况。

最早由Ishiguro C 等人[27]发现血清IgA/C3 随肾脏预后分级的增加而逐渐增加，最终分析得出血清IgA/C3 比值水平＞4.55 可能预示肾脏不良结局；而Komatsu H 等人[18]则提出血清IgA/C3比值≥4.5 预示着肾脏不良结果。最近国内一项前瞻性研究[28]结果提出血清IgA/C3 水平＞3.32 不仅可以作为诊断IgA 肾病的辅助指标，还预示肾脏不良结局。我们的研究显示：在IgA 肾病患者中，与IgA/C3 比值＜2.63 组相比，IgA/C3 比值≥2.63 组患者血清白蛋白水平降低，而胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及24 小时尿蛋白定量水平升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明血清IgA/C3 可能与上诉指标密切相关，进一步采用Spearman 相关分析法分析血清IgA/C3 与上诉指标的关系，结果显示血清IgA/C3 比值与胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及24 小时尿蛋白定量呈负相关，与白蛋白呈正相关。我们的结果显示：IgA/C3 ≥2.63 级IgA/C3＜2.63 两组在肾脏病理Lee 氏分级各级人数百分比分别为2.2%vs1.7%、44.3%vs50.4%、28.6%vs25.2%、20.5%vs17.1%、4.3%vs5.5%，差 异 无 统 计 学 意义（P＞0.05）；IgA/C3 ≥2.63 组 与IgA/C3＜2.63 组 在 肾 脏 病理牛津MEST 评分各分数段人数百分比分别为1.6%vs1.7%、26.5%vs24.3%、39.5%vs40.3%、23.2%vs22.6%、5.9%vs9.3%，3.2%vs1.7%，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此得出血清IgA/C3比值与Lee 氏分级、肾小球系膜增生（M）、毛细血管内皮细胞增生（E）、节段性肾小球硬化（S）、肾小管萎缩或/和间质纤维化（T）等指标均无明显关系。我们的研究不能表明血清IgA/C3 比值可以作为预测肾脏病变严重程度的指标，祝爽爽等人[29]的研究支持我们的结论。

另外，我们的研究发现，在IgA 肾病及其他原发性肾小球疾病中均存在血脂代谢异常，这可能提示血脂代谢在原发性肾脏疾病发病中起着一定作用，同时进一步分析得出血脂代谢异常与血清IgA/C3 比值水平关系密切，随着IgA/C3 比值的升高，血脂异常显得更加明显。

本研究存在一定局限：①本研究为横断面研究，未能随访病患，关于血清IgA/C3 比值与肾脏病理严重程度及预后的关系有待进一步研究；②本研究没有收集免疫球蛋白及补体肾脏沉积资料，未能分析其在血清及病理水平之间的关系，进一步分析血清IgA/C3 比值与肾脏病理严重程度的关系。

4 结论

综上所述，我们建议对于无明显肾活检禁忌症的患者需尽早行肾活检明确病理诊断、指导治疗，而在肾活检受限的基层单位及有明确肾活检禁忌症的患者中，血清IgA 及IgA/C3 比值水平可作为诊断IgA 肾病的辅助指标，但不能预测IgA 肾病患者肾活检时肾脏病变严重程度。