张俊立，杨梅

（南充市中心医院中西医结合科，四川 南充）

0 引言

腹水系肝功能减退和门静脉高压的共同结果，是肝硬化失代偿期最突出的临床表现之一，其发生机制[1]包括门静脉高压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）活性增强、其他血管活性物质分泌增多或活性增强、低蛋白血症、淋巴回流受阻等多方面因素。针对上述病因进行的常规处理，如：限制水钠摄入、保肝、利尿、纠正低蛋白血症等，临床疗效欠佳，甚至并发腹腔感染、肝肾综合征，危及生命。多项临床试验表明多巴胺联合呋塞米腹腔注射对肝硬化腹水具有积极的治疗意义，但目前相关研究的样本量小、评价指标不全，故本文通过检索既往公开发表的多巴胺联合呋塞米腹腔注射治疗肝硬化腹水的RCTs，利用Meta 分析对其进行合并分析，以期为该治疗措施提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验。

1.1.2 研究对象

肝硬化腹水患者。

1.1.3 干预措施

对照组：予以限制水钠摄入、保肝、利尿、纠正低蛋白血症等常规处理；试验组：在常规处理基础上加用多巴胺联合呋塞米腹腔注射。

1.1.4 结局指标

临床总有效率。

1.1.5 排除标准

①实验数据缺乏真实性；②未报道临床总有效率；③诊断标准模糊无法确定为肝硬化腹水患者；④非中文或英文写作的文献。

1.2 文献检索策略

计 算 机 检 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、CBM、CNKI 和WanFang Data 共7 个数据库，搜集与腹腔注射治疗肝硬化腹水的RCTs，检索时限为建库至2019 年12 月3日。同时手动检索同步搜集到的系统评价/Meta 分析的相关参考文献。中文数据库检索词包括：肝硬化腹水，肝腹水，腹腔注射和腹注等；英文数据库检索词包括：Intraperitoneal Injections，Injections Intraperitoneal，Cirrhosis， Liver，Hepatic Cirrhosis，Liver Fibroses，liver Cirrhosis，Ascites，Randomized Controlled Trial 等。检索方式通过主题词和自由词结合的方式进行，随时调整检索检索式，在“All Fields”下进行检索。

以PubMed 为例，其具体检索策略如下：

#1 “Injections，Intraperitoneal” OR”Intraperitoneal Injections”OR”Injection， Intraperitoneal”OR”Intraperitoneal Injection”OR”Injections， Intraperitoneal”[Mesh]

#2 “Cirrhosis， Liver”OR”Cirrhoses， Liver” OR “Liver Cirrhoses” OR “Hepatic Cirrhosis” OR “Cirrhoses， Hepatic” OR“Cirrhosis， Hepatic” OR “Hepatic Cirrhoses “ OR “Fibrosis，Liver” OR “Fibroses， Liver” OR “Liver Fibroses” OR “Liver Fibrosis”OR “liver Cirrhosis”[Mesh]

#3 Ascites OR “Ascites”[Mesh]

#4 #2 AND #3

#5 “Randomized Controlled Trial” OR”Randomized Controlled Trial” [Publication Type]

#6 #1 AND #4 AND #5

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名评价者独立阅读文题和摘要，排除明显不相关文献后，进一步阅读全文，确定是否纳入，并提取资料及交叉核对纳入文献。如有分歧，则通过讨论协商解决。制定数据提取表，进行数据提取。提取资料包括：①纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评价工具[2]。

1.5 统计分析

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献特征表

使用RevMan 5.3 和Stata 14.0 进行数据处理。对于总有效率以相对危险度（RR）为效应分析统计量，并以95% CI 表示，采用I2对研究结果异质性进行定量判断。以I2＞50%，认为研究结果间存在较高异质性，采用亚组分析或敏感性进行处理，或只行描述性分析。排除明显临床异质性的影响后，以随机效应模型进行Meta分析。Meta 分析的水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检获得文献250 篇，逐层筛选，最终纳入7 个RCTs（见图1）。

2.2 纳入研究的基本特征

共计623 例肝硬化腹水患者被纳入，其中实验组316 人，对照组307 人，详见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

7 项研究均提及随机分组，但未报道具体随机的方法，无研究进行了随机化隐藏，所有研究均未对受试者及研究人员实施盲法。因结局指标是由医生得出的客观疗效指标，已经由2 名系统评价员判断结局不会受到受试者是否采用盲法的影响。结局测量研究人员未实施盲法被认为可能对结果的输出造成影响，这被判断为高风险。所有研究均无法判断是否存在选择性报告及其他偏倚。偏倚风险评价结果见图2。

纳入的7 项研究均采用了综合性疗效评价标准，2 篇文献以《肝硬化临床诊断中医辨证和疗效评定标准（试行方案）》作为疗效判定标准[10]，3 篇文献参考了王继平《多巴胺联合呋塞米腹腔注射治疗肝硬化难治性腹水69 例疗效观察》中的疗效判定标准[11]，2 篇文章以腹水消退程度作为疗效判定标准。尽管纳入文献判定标准有所不同，但均是通过患者的腹水消减情况进行判定，因此可以进行合并。

2.4 Meta 分析结果

7 项研究均测量了临床治疗有效率，文献间异质性较小（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示多巴胺联合呋塞米腹腔注射治疗肝硬化腹水疗效优于一般内科常规治疗（n=623，RR=1.16，95% CI [1.08，1.24]，P＜0.0001）。其中，6 篇文章未提及不良反应，1 篇文章报道[9]治疗未见特殊不适。结果如图3 所示。

2.5 发表偏倚

7 项研究测量了腹腔注射治疗肝硬化腹水的总有效率，采用stata 14.0 对发表偏倚进行检测，Begg’s 检验，P=0.035；Egger’s检验，P=0.005，两种检测结果均提示存在发表偏倚，本试验纳入研究较少，且其中5 项研究均为小样本研究，这可能是发表偏倚存在的主要原因。漏斗图见图4。

2.6 敏感性分析

逐条排除各项研究，再进行Meta 分析，未见结果逆转，异质性无明显变化，同时采用stata14.0 进行敏感性分析，可以观察到依次剔除各项研究之后，合并效应值的95%置信区间并未发生较大变化，故结果稳健（图 5）。

3 讨论

肝硬化腹水的形成是多种因素综合作用的结果，其发生机制复杂。选择性肝肾学说提出[12]：肝功能不全和门静脉高压通过神经反射直接影响肾对钠的处理，引发钠水潴留，总血容量增加，继之大量舒血管物质释放引发全身周围动脉扩张，有效循环血量不足，RAAS激活，并反馈释放抗利尿激素；但由于周围血管对血管活性物质反应敏感性低而肾对血管活性物质反应敏感性高，导致肾血管收缩，肾血流减少，肾小球滤过率降低，排钠和排尿量减少。而小剂量多巴胺能够兴奋肾血管、肠系膜血管的多巴胺受体，引起血管的扩张，尤其是肾脏入球小血管的扩张，使肾血流量增多，明显提高肾小球滤过率，改善钠水潴留；呋塞米利尿作用强劲，主要作用于髓袢升支粗段，对NaCl 的重吸收具有强大的抑制能力，同时还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布；腹膜表面积大，交换能力强，两种药物联合腹腔注射可增加利尿效果，改善肾脏灌注，减轻钠水潴留。该治疗方案可能是治疗肝硬化腹水的有效措施之一。

图2 纳入研究偏倚风险评价

图3 临床总有效率分析

图4 发表偏倚漏斗图

图5 敏感性分析图

本研究依据循证医学的研究原则，最终纳入7 项多巴胺联合呋塞米腹腔注射治疗肝硬化腹水的临床RCT 研究，共623 例患者，通过数据提取，进行定量合并分析，结果表明：多巴胺联合呋塞米腹腔注射治疗肝硬化腹水疗效优于一般内科常规治疗。但本研究结局指标单一，仅有临床总有效率一项，且缺乏阴性结果；纳入的研究样本量偏小且RCT 设计欠严谨；缺少英文文献。仍需进一步寻求更高级别的循证学证据，以期更好地为医疗决策提供依据。