张建集，吴月红，任飞，边缓缓，刘振中，白格兰

酒精性肝病是临床常见的肝脏疾病，具有较高的患病率、病死率，发病早期多表现为单纯性酒精性脂肪肝，若未接受规范处理，随着病情进展可发展为酒精性肝硬化、肝纤维化、肝炎等，严重时可导致肝衰竭，严重危害病人生命安全［1-2］。由于病人长期大量饮酒，易导致肠道菌群失调，从而破坏肠黏膜屏障，诱发慢性腹泻，同时增加炎性渗透性，进一步加重肝损伤［3-4］。目前临床多采用蒙脱石散治疗，虽可改善病人临床症状，促进受损肠道修复，但无法改善失调的肠道菌群。双歧杆菌四联活菌片具有调节肠道菌群、维持肠道正常生理功能等作用，有研究指出，在常规治疗上辅以双歧杆菌四联活菌片对酒精性肝病具有潜在的治疗效果［5-6］。鉴于此，本研究将探求酒精性肝病采用双歧杆菌四联活菌片辅助治疗对其疗效及肠道菌群变化的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为石家庄市第五医院2016年10月至2018年10月收治的酒精性肝病病人98例，按随机数字表法将其分为试验组（49例）和对照组（49例）。两组基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。见表1。

表1 两组酒精性肝病病人基线资料比较

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 均符合《酒精性肝病诊疗指南》（2010 年1 月修订）［7］的诊断标准，入选病例均为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝和轻症酒精性肝炎病人；经实验室病原学检查确诊；无心脑血管、肾脏、肺部疾病；本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 对研究药物过敏者；合并其他免疫系统、内分泌系统疾病者；妊娠或哺乳期女性；合并恶性肿瘤疾病者。

1.3 方法 两组病人均行保肝治疗：静脉滴注20 mL 丹参注射液（哈尔滨中药二厂，生产批号1700706）、80 mg胸腺肽注射液（西安迪赛生物药业有限公司，生产批号1701070-2）、160 mg 复方甘草酸苷（福建省闽东力捷迅药业有限公司，生产批号170801），1次/天；对照组采用蒙脱石散（天津益普生制药有限公司，生产批号M21564）口服治疗，3 克/次，3次/天。在此基础上，试验组采用双歧杆菌四联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，生产批号201712247）口服治疗，3片/次，3次/天。两组疗程均为2周。

1.4 观察指标 于治疗前、治疗2周后取两组病人清晨空腹肘静脉血液5 mL，离心取血清后，采用OLYMPUS 型全自动生化分析仪检测两组肝功能指标，包括天冬氨酸氨基转移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰转肽酶（glutamyltranspetidase，GGT）；采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，采用免疫比浊法检测超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。于治疗前、治疗2周后采取两组粪便，采用微生物学方法定量分析肠道菌群变化情况，包括肠球菌、乳酸菌、双歧杆菌、大肠杆菌。治疗期间，记录两组有无胃部不适、便秘、呕逆等不良反应发生。

1.5 疗效判定 1个疗程后，参照《酒精性肝病诊疗指南》（2010 年1 月修订）［7］评估两组疗效：治疗后，临床症状基本消失，经实验室检查各项指标基本恢复为显效；治疗后，临床症状明显改善，实验室指标均有所改善，但未恢复至正常为有效；治疗后临床症状及实验室指标无明显改善或病情加重为无效。（显效例数+有效例数）/总例数×100%＝总有效率。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件，以例（%）表示计数资料，采用χ2检验；以表示计量资料，采用t检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组酒精性肝病病人临床疗效对比/例（%）

2.2 肝功能 两组治疗前肝功能指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组AST、ALT、GGT水平均较治疗前低，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 血清炎性因子 两组治疗前血清炎性因子水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均较治疗前低，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 肠道菌群 两组治疗前肠道菌群水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组肠道菌群水平与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组肠球菌、大肠杆菌水平均较治疗前低，乳酸菌、双歧杆菌水平较治疗前高，且试验组各项肠道菌群水平均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

2.5 不良反应 治疗期间，对照组出现1例胃部不适、1例便秘，总发生率为4.08%（2/49）；试验组出现2 例胃部不适、1 例便秘、1 例呕逆，总发生率为8.16%（4/49），组间相比，差异无统计学意义（χ2＝0.178，P＝0.399）。

3 讨论

酒精性肝病是一种因长期大量饮酒而引起的肝脏疾病，近年来随着人们饮食结构不断的提升，该病患病率日益增加，严重危害病人身体健康。人体正常肠道菌群主要包括需氧菌、厌氧菌、兼性厌氧菌，在机体内形成一个稳定且复杂的生态系统［8-10］。临床有研究指出，酒精性肝病病人常伴有腹泻症状，由于在病理状态下，肠道菌群受外界病因干扰导致其平衡失调，而肠道黏膜屏障功能易受到致病菌破坏，从而增加肠壁通透性，增加内毒素渗入，进而进一步损伤肝功能，加重病情［11-13］。故临床加强对肠道菌群失调的治疗对提高酒精性肝病的临床治疗效果具有重要意义。

表3 两组酒精性肝病病人治疗前、后肝功能指标对比/（U/L，）

表3 两组酒精性肝病病人治疗前、后肝功能指标对比/（U/L，）

注：AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶，GGT为谷氨酰转肽酶。与本组治疗前相比，aP＜0.05

表4 两组酒精性肝病病人治疗前、后血清炎性因子水平对比/

表4 两组酒精性肝病病人治疗前、后血清炎性因子水平对比/

注：TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL-6为白细胞介素-6，hs-CRP为超敏C-反应蛋白。与本组治疗前相比，aP＜0.05

表5 两组酒精性肝病病人治疗前、后肠道菌群变化情况对比/（LogCFU/g，）

表5 两组酒精性肝病病人治疗前、后肠道菌群变化情况对比/（LogCFU/g，）

注：与本组治疗前相比，aP＞0.05，bP＜0.05

目前临床多采用蒙脱石散治疗，其可在消化道黏膜表面形成一层保护膜，从而预防病原菌侵入肠道；同时可与黏液糖蛋白相结合，从而促进受损肠道黏膜结构及功能修复，提高对攻击因子的防御功能［14-15］。此外，蒙脱石散具有非均匀性电荷分布及层纹状结构，可有效抑制消化道内病菌、毒素繁殖，进而发挥止泻作用，改善临床症状。但临床应用发现，该药虽具有修复黏膜屏障、止血等作用，但其对肠道菌群无明显调节作用，故单独使用疗效不尽如人意［16-17］。双歧杆菌四联活菌片属于一种微生物制剂，主要成分包括双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌，口服后直接补充可抑制肠道中致病菌的菌群，从而改善并维持机体肠道菌群生态平衡，并快速在肠道黏膜表面形成一道屏障，提高肠道黏膜完整性，从而降低肠道通透性，减轻内毒素对肝脏的损伤，改善病人肝功能［18-19］。本研究结果显示，试验组总有效率、肝功能、肠道菌群水平均优于对照组，且两组不良反应差异无统计学意义，由此可见，酒精性肝病采用双歧杆菌四联活菌片辅助治疗利于肠道菌群重建，改善肝功能，提高临床疗效，且未增加不良反应。当机体肠道菌群发生紊乱后，反复的内毒素血症可刺激TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子释放，诱发肝内炎症反应，从而进一步增加对肝细胞的损伤程度，加重酒精性肝病病情［20］。本研究结果显示，试验组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于对照组。由此可见，双歧杆菌四联活菌片辅助治疗酒精性肝病可降低肝内炎症反应，减轻肝细胞损伤。其原因可能在于双歧杆菌四联活菌片通过调节氧化应激反应，预防肠黏膜屏障崩溃，阻止肠道菌群过度繁殖，减轻炎性因子释放，进而达到减轻肝内炎症反应及肝损伤等目的。

综上所述，酒精性肝病采用双歧杆菌四联活菌片辅助治疗可提高临床疗效，改善肝功能，调节肠道菌群，降低炎性因子水平，且不良反应少，安全性较高。