陈浩 武楠楠 胡文辉 杨忠金

目前，世界卫生组织推荐治疗药物敏感性结核病使用标准四药方案，即利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的6个月联合治疗(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇使用2个月，随后联用利福平、异烟肼4个月)，治愈率可达到90%～95%[1-2]；但是该方案的药物及其代谢产物会引起肝损伤。此外，长达6个月的治疗使患者的用药依从性有所降低，如果用药管理不完善容易导致耐药性的产生。因此，我们需要时间更短的标准治疗方案和能够抵抗耐药性菌株的新型药物来更加快速有效地消灭结核分枝杆菌。

由于结核分枝杆菌耐药性的越来越严重，世界卫生组织和全球结核病联盟联合开展了抗结核新药的开发。近10年来结核分枝杆菌分子靶点耐药机制及其研究取得了令人振奋的成果，针对各种新靶点的抗结核新药已经陆续进入临床试验，新药贝达喹啉和德拉马尼已经获批用于治疗耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。目前各大研发机构已经创建了一个丰富的先导化合物资源库，笔者对最有潜力的抗结核分枝杆菌新靶点和13个临床研究阶段的药物进行梳理和分析(表1)。

一、细胞壁合成

结核分枝杆菌富含脂质的细胞壁是新型抗结核药物靶点的主要来源。

癸烯基磷酸基-β-D-核糖氧化酶(decaprenylphosphoryl-β-D-ribose oxidase，DprE1)是一种参与结核分枝杆菌细胞壁生物合成的关键酶，与癸烯基磷酸基-β-D-核糖-2-表异构酶(decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2-epimerase，DprE2)一起催化D-核糖(phoryl-β-D-ribofuranose，DPR)向D-阿拉伯呋喃糖(decaprenylphosphoryl-β-D arabinofuranose，DPA)转化。DPA是合成细胞壁阿拉伯聚糖的唯一前体。……