廖威，章楠，詹冀

(武汉亚洲心脏病医院心血管内科，武汉 430022)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是临床常见心血管疾病，冠状动脉粥样硬化造成管腔狭窄或阻塞，进而引发心肌缺血和坏死是ACS的主要病理机制[1]。急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是ACS最严重的一种[2]，该病临床表现主要为剧烈而持久的胸骨后疼痛(休息或硝酸酯类药物无法完全缓解)，伴血清肌酶活性升高及进行性心电图变化。STEMI并发症包括心律失常、休克、心力衰竭等，严重危及患者生命，死亡率和并发症发生率都较高[3]。该病多发生于男性及绝经后女性，吸烟、高血压、糖尿病、腹型肥胖及高脂血症等是造成该病发生率高的主要因素[4]。目前针对STEMI患者主要行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗术，因此PCI术围手术期及预后抗凝和抗血小板聚集治疗对患者整体治疗效果起重要作用[5]。比伐卢定为一种直接、特异和可逆性抑制剂，无论凝血酶处于血循环还是血栓结合处，均可与其特异性结合，抑制其活性，同时该药还可有效降低老年患者预后出血的发生率[6]。为此，本研究探讨了比伐卢定对STEMI患者PCI术围手术期及预后的疗效和安全性，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2017年4月至2018年12月武汉亚洲心脏病医院接受PCI术的STEMI患者124例，随机数表法分为研究组和对照组，每组62例。纳入标准：(1)拟行PCI术的STEMI患者发病后12 h内仍伴胸痛；(2)心电图检查相邻≥2个导联ST段抬高≥0.1 mV；(3)PCI指征明显；(4)所有患者均首次接受PCI术；(5)年龄≥55岁。排除标准：(1)非ST段抬高型急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者；(2)肝肾功能异常；(3)严重高血压(舒张压≥100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；(4)存在AMI机械并发症；(5)既往有重大手术、外伤、活动性出血及脑血管意外史；(6)术前48 h内使用抗凝药物；(7)年龄≥80岁；(8)存在精神障碍。所有参与者均对本研究内容知情并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 PCI术 患者均在我院放射科导管室行直接PCI术，数字血管对比剂辅助。患者平卧体位，局麻，经桡动脉路径行Seldinger′s法穿刺，QCA(quantitative coronary analysis)系统精确测定冠状动脉狭窄程度，定位梗死部位后行PCI术[7]。2组患者治疗均由同一组人员完成。

1.2.2 给药方法 2组患者均在术前1天服用阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)300 mg、氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20130083]300 mg负荷剂量。对照组患者术前经静脉给予普通肝素(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H32022088)负荷剂量100 IU/kg(最大10 000 IU)，首次给予后300 s监测激活全血凝固时间(activated clotting time of whole blood，ACT)，若ACT<225 s，则追加肝素负荷剂量20 IU/kg，使ACT维持在250～300 s，并持续静脉滴注24 h后停用。

研究组患者术前经静脉给予比伐卢定(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20110095)负荷剂量0.75 mg/kg，给药后300 s检测ACT，若ACT<225 s，则追加比伐卢定负荷剂量0.3 mg/kg，使ACT维持在250～300 s。负荷剂量滴注完成后1.75 mg/(kg· h)持续静脉滴注至PCI术毕，而后再以0.2 mg/(kg·h)持续滴注24 h后停用。2组患者术后服用阿司匹林100 mg/次，1次/d，长期服用。氯吡格雷75 mg/次，1次/d，连服12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 术前和术后30 d心功能指标 术前和术后30 d超声心动图评估左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)。采用电化学发光法检测B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，试剂盒购自江苏晶美生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.2 住院期间和术后30 d出血事件 包括轻、中、重度出血及脑出血。出血标准参照2011年出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)制定的判定标准[8]。轻度：无出血；非活动性出血(如瘀斑、牙龈出血、血肿等，但不局限于此)。中度：任何明显活动出血(需内科干预/住院/被快速评估)。重度：明显出血并需输血、明显出血需外科手术干预或控制、颅内出血、可能的致死性出血。

1.4 随访

分别在患者出院30 d和60 d时，根据患者出院时预留电话进行随访，了解患者病情变化、不良事件发生情况并对恢复过程中的问题给予指导。比较2组患者住院期间、术后30 d和60 d主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)，包括急性心肌梗死、靶血管再次血运重建、脑卒中、严重心律失常、心源性死亡等。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者年龄、性别、体质量、吸烟史、血管病变数量、合并基础疾病(高血压、糖尿病)及住院天数等差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05；表1)。

2.2 2组患者术前和术后30 d心功能指标比较

2组患者手术前LVEF、LVEDD、BNP水平差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者术后30 d LVEF水平均升高，LVEDD和BNP水平下降，且研究组LVEF、BNP指标改善情况优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 2组患者住院期间和术后30 d出血比较

术前，研究组1例轻度出血，对照组1例轻度出血，1例中/重度出血，差异无统计学意义(P>0.05)。术后30 d，研究组1例轻度出血，1例中/重度出血，对照组1例轻度出血，2例中/重度出血，1例脑出血，研究组出血发生率明显低于对照组[3.23%(2/62)和6.45%(4/62)]，差异有统计学意义(χ2=5.145；P<0.05)。

2.4 2组患者住院期间、术后30 d、60 d的MACEs比较

2组患者住院期间均未发生MACEs事件。对照组与研究组随访率均为100%，对照组术后30 d和60 d的MACEs发生率与研究组[3.23%(2/62)和1.61%(1/62)；4.84%(3/62)和3.23%(2/62)]差异均无统计学意义(χ2=0.112,χ2=1.290；P>0.05)。

表1 2组患者基线资料比较

表2 2组患者术前和术后30 d心功能指标比较

LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end diastolic dimension; BNP: B-type natriuretic peptide. Compared with before operation,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

3 讨 论

近年PCI术不断发展和完善，已成为治疗STEMI患者的重要手段，该手术可直接开通罪犯血管，改善心肌细胞再灌注血流，最大限度保护心功能完整，减小梗死面积，其疗效直接有效[9]。但大多STEMI患者体内血栓负荷较重或血液多处于高凝状态，单纯PCI术并不能很好地解决患者心肌缺血、术后出现无复流、二次栓塞的问题[10]。因此，PCI术中及预后需给予患者抗凝药物配合治疗。

比伐卢定是一种人工合成的水蛭素衍生生物片段，属于新型直接凝血酶抑制剂，该药物较同类药物半衰期更短，生物利用度极高，因其药代动力学呈线性相关且可预测，故具有更好的可控性[11]。且该药物不与血浆蛋白结合，抗凝效果个体差异甚小，抗凝作用非常稳定[7]。本研究结果显示术后30 d 2组患者LVEF、LVEDD、BNP指标水平改善情况均优于手术前(P<0.05)，且研究组LVEF、BNP指标水平改善情况优于对照组(P<0.05)，提示比伐卢定可有效改善STEMI患者心功能，且效果优于普通肝素。比伐卢定的这一效果可能与其自身特性相关，该药物作用与肝素不同, 它不依赖于抗凝血酶Ⅳ(AT-Ⅳ)、肝素辅因子Ⅱ等，而是与游离型或结合型凝血酶催化位点以及底物识别位点发生特异性结合，从而抑制凝血酶活性，并进一步抑制凝血酶诱导的血小板级联反应，同时与血小板上的凝血酶作用以阻断血栓及血块的进一步发展[12]，有效抑制血栓及血块的产生，从而改善患者心功能。这一研究结果与高海旺[13]、郭文波[14]等研究结果一致。

研究表明老年群体是出血事件的高危人群，年龄是出血的独立危险因素，每增加1岁，出血事件概率增大2%[15]。因此，针对年龄大且行PCI术的患者，在围手术期及预后保障抗凝治疗疗效的同时，必须对出血事件有足够重视并尽可能规避。本研究显示术后30 d研究组出血发生率3.23%(2/62)，明显低于对照组的4.83%(3/62)，差异有统计学意义，提示比伐卢定可有效降低STEMI患者PCI术后出血事件的发生，这一作用主要因为比伐卢定是小分子多肽，具有可逆性抑制凝血酶活性，可直接抑制与纤维蛋白结合或游离的凝血酶，却不影响血小板正常生理功能。又因其与其他血浆蛋白无交叉作用，半衰期短，抗凝效果易监测，方便临床对出血风险的控制。而肝素因可结合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体来活化血小板，可导致肝素诱导的血小板减少症，从而增加患者出血风险。因此，在安全性方面比伐卢定相较肝素更具有优势。Bittl等[16]的一项多中心随机双盲临床试验研究也表明，比伐卢定组出血事件发生率3.8%低于肝素组9.8%(P<0.01)，与本研究结果相一致。

综上所述，比伐卢定可有效改善STEMI患者PCI术后的心功能指标，并显著减少PCI术后出血事件的发生，疗效显著、安全可靠，值得临床借鉴。