徐鑫令，索金珊，王欣玲

(中国医科大学附属第四医院眼科，中国医科大学眼科医院，辽宁省晶状体重点实验室，沈阳 110005)

视网膜静脉阻塞是继糖尿病性视网膜病变的第二大视网膜血管病，其中视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)约占80%[1]。静脉阻塞导致黄斑区毛细血管渗漏及血-视网膜屏障受损，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)浓度上调从而继发黄斑水肿(macular edema,ME)，长期ME可引起黄斑区感光细胞凋亡，导致视力不可逆性损伤。雷珠单抗等抗VEGF药物可降低炎症血管的通透性，促进出血吸收和ME的消退[2]，但抗VEGF药物需反复注射才能达到稳定效果，且会增加眼内出血、感染的风险及注射相关并发症的发生；视网膜激光光凝可增加内层视网膜的氧供，改善眼底血供，但易造成黄斑区视网膜的医源性损伤并加重ME，故两种方法均有其局限性。理论上二者联合应用可提高疗效，一些临床试验也证实了联合应用更加有效，但这些研究结论却不完全一致。笔者旨在比较激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独玻璃体腔注射雷珠单抗治疗BRVO继发ME的疗效及安全性，并为其治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 随机对照研究，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 BRVO继发ME患者，性别、年龄不限。

纳入标准：(1)主诉视力下降或视物变形；(2)眼底检查可见象限性火焰状出血、棉絮斑及视网膜水肿；(3)光学相干断层扫描检查可见ME；(4)荧光素眼底血管造影检查确诊为BRVO继发ME；(5)随访时间>1个月。排除标准：(1)非BRVO继发的ME；(2)未能从文章中提取到充分的原始数据且索取无果；(3)未设置对照组的观察性研究文章；(4)文献中临床研究设计不合理(如对照组设计不合理、诊断或疗效判断不规范等)；(5)随访时间<1个月；(6)重复发表的文献。

1.1.3 干预措施 试验组患者采用激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗，对照组患者单用玻璃体腔注射雷珠单抗。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：术后随访第1、3、6、9、12个月时最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)及黄斑中心凹厚度(central macular thickness,CMT)。次要结局指标：不良反应(眼压升高、玻璃体积血、眼内炎等)发生情况。

1.2 检索策略

检索PubMed、Embase、CNKI、万方等数据库有关治疗BRVO继发ME的随机对照试验，检索时间为建库至2019年5月。

1.3 数据提取与质量评价

由评价员独立选择临床研究并提取资料。采用Cochrane风险偏倚评估工具对随机对照试验进行质量评价。

1.4 统计学处理

应用Cochrane协作网(RevMan 5.3软件)进行meta分析。通过I2检验评估各研究组间的异质性，若存在异质性(I2>50%,P<0.1)，则采用随机效应模型分析；反之采用固定效应模型分析。BCVA和CMT为计量资料，采用均数±标准差的形式表示，以均数差及其95%CI作为效应尺度；随访期内不良反应发生情况为计数资料，以OR和95%CI作为效应尺度。P<0.05为差异有统计学意义。应用Stata 12.0软件对发表偏倚进行Egger′s检验。

2 结 果

2.1 文献检索结果及基本特征

初检文献92篇，发表时间为2006年至2019年。经阅读题名、摘要、全文后，48篇由于研究目的与本系统评价不符、重复发表等原因而被排除。最终纳入12项随机对照研究进行系统评价，详见表1。

2.2 纳入研究的文章质量评价

评价指标为：是否采用随机分配方法；是否采用盲法(分配方案是否隐藏，是否对研究者和受试者施盲，研究结局是否采用盲法评价)；结果数据是否完整；是否有选择性报告研究结果；是否有其他偏倚来源。对每条指标采用“低偏倚风险”“不清楚”“高偏倚风险”进行判定。见图1,2。

2.3 meta分析结果

从12项研究中提取随访1、3、6、9、12个月时患眼BCVA和CMT的均数和标准差，将数据进行合并分析。

2.3.1 BCVA 12项研究中BCVA有7项研究采用LogMAR(最小对数视力表)表示，有4项研究采用ETDRS(早期治疗糖尿病性视网膜病变研究)字母数表示，仅1项研究未进行标准转化用小数表示。为了统计方便，均换算为LogMAR视力表示[15]。分别提取研究中随访 1、3、6、9和12个月时的数据进行分析。各随访时间点包含的研究项目数依次分别为9项(n=961)、10项(n=994)、7项(n=829)、2项(n=393)、2项(n=393)。各研究间异质性检验结果分别为(I2=92%，P<0.001)，(I2=96%，P<0.001)，(I2=96%，P<0.001)，(I2=86%，P=0.008)，(I2=0%，P=0.320)，故采用随机效应模型进行分析。

meta分析结果显示，联合治疗组随访1、3、6、9、12个月的BCVA与单独注药组相比，差异均无统计学意义(P>0.05),见图3～7。

2.3.2 CMT 分别有10项(n=1 001)、11项(n=1 034)、8项(n=869)、2项(n=393)、2项(n=393)报道了随访 1、3、6、9、12个月患者CMT情况，各研究间异质性检验结果分别为(I2=89%,P<0.001)，(I2=92%,P<0.001)，(I2=97%,P<0.001)，(I2=0%,P=0.610)，(I2=62%,P=0.100),故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示：联合治疗组患者随访 1、3、6个月CMT均比单独注药组患者低，差异均具有统计学意义(P<0.05)；随访9、12个月，2组患者间比较差异无统计学意义(P>0.05)；见图8～12。

2.3.3 不良反应发生情况 本研究纳入的12项研究中,只有2项(n=403)报道了术后不良反应发生情况，其余研究未报道或术后未发现不良反应发生。各研究间异质性检验结果为(I2=0%,P=0.36)，故采用固定效应模型分析。meta分析结果显示，联合治疗组与单纯注药组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.50,95%CI0.97～2.30,P=0.07)，见图13。

2.3.4 发表偏倚与敏感性分析 通过合并效应量观察各指标的变化来进行敏感性分析。结果显示，随访1个月CMT meta分析结果不稳定，其他效应指标meta分析结果均较稳定。Egger′s检验结果显示：随访1、3个月CMT存在发表偏倚(P<0.05)，其余指标不存在发表偏倚。

表1 各项研究基本信息

图1 偏倚风险图

图2 偏倚风险总结图

图3 术后1个月2组患者最佳矫正视力meta分析森林图

图4 术后3个月2组患者最佳矫正视力meta分析森林图

图5 术后6个月2组患者最佳矫正视力meta分析森林图

图6 术后9个月2组患者最佳矫正视力meta分析森林图

图7 术后12个月2组患者最佳矫正视力meta分析森林图

图8 术后1个月2组患者黄斑中心凹厚度meta分析森林图

图9 术后3个月2组患者黄斑中心凹厚度meta分析森林图

3 讨 论

BRVO是与动脉硬化相关且较常见的视网膜血管性疾病，ME是BRVO患者视功能损害的首要原因[16]。目前国内外关于BRVO继发ME的治疗尚无统一的方法，临床上常用的治疗方法有：激光光凝术、玻璃体腔注射抗VEGF药物或糖皮质激素。近年来抗VEGF药物治疗BRVO合并ME成为研究的热点，雷珠单抗是经美国FDA批准的首个用于眼科疾病治疗的抗VEGF药物[17],其在提高视力、改善水肿方面均明显优于视网膜激光光凝，被认为是治疗BRVO继发ME最具发展前景的药物[18]。但抗VEGF类药物眼内代谢周期短，大部分患者需连续注射病情才能趋于稳定。考虑到上述方式的优缺点，国内外医师提出了两者联合的治疗方式，以减少药物注射及激光治疗的次数，降低不良反应发生率，但多项RCT研究尚未明确阐明联合应用与单纯注药之间的疗效及安全性差异，或者由于各研究样本量的限制、入组患者及随访周期的差异等原因导致所得出的结论并不完全一致。

图10 术后6个月2组患者黄斑中心凹厚度meta分析森林图

图11 术后9个月2组患者黄斑中心凹厚度meta分析森林图

图12 术后12个月2组患者黄斑中心凹厚度meta分析森林图

图13 2组患者不良反应发生率 meta 分析森林图

本次meta分析结果显示：联合治疗组随访1、3、6个月患者形态学指标CMT较单纯注药组明显降低，水肿改善状况优于单纯注药组,差异有统计学意义(P<0.05)；但2组患者治疗后的功能学指标BCVA及安全性指标不良反应的发生情况比较，差异无统计学意义；且长期观察发现该两种方式在疗效及安全性比较上并无统计学差异，联合治疗组中视网膜激光光凝既没有增强注射雷珠单抗带来的功能和形态学改善，也没有预防或延长水肿的复发，这可能与药物在玻璃体内代谢后VEGF表达又逐渐升高有关。同时，因纳入的患者病情程度及病程长短存在差异，例如刘斌等[3]、江慧娟等[12]的研究纳入的为病情较重且病程较短的缺血型BRVO患者，所以短期治疗效果欠佳。

本次meta分析的敏感性分析显示，随访1个月CMT时结果不稳定，本研究纳入的王国平等[14]研究中患者治疗前基线CMT>580 μm，表明该项研究中患者病情较重，联合方式治疗后随访1个月CMT达187.32 μm，约降低410 μm，而单纯注药组达215.27 μm，约降低380 μm，其他研究中患者基线CMT<580 μm，治疗后随访1个月CMT降低值<300 μm。分析产生该结果的可能原因为：雷珠单抗眼内作用时间较短，初期CMT改善快，治疗效果好；视网膜激光光凝早期尚未引起ME复发，联合治疗效果尚佳；部分患者对雷珠单抗较敏感，治疗效果较好,这可能与不同人种的基因多态性有关。除此之外的其他效应指标尚稳定，所得结论具有可信性。

综上所述,激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗BRVO继发ME的早期疗效较好，可以显著降低CMT，减轻ME。但对于视力的提高及不良反应发生率等长期疗效来说尚无定论。本研究纳入的研究均为随机对照研究，结果存在一定的局限性：纳入的文献数量较少，且部分研究存在不同程度的缺少随机、分配隐藏等的详细信息，同时也不能完全排除发表偏倚。因此，本研究所得的结论尚需要严格设计且大样本的随机双盲对照试验加以验证，以便更好地指导临床工作。