蔡海燕，关天俊，苏晓璇，林凯强

(厦门大学附属中山医院肾内科，福建 厦门)

0 引言

肾病综合征是最常见的肾内科疾病之一，根据肾活检结果，原发性肾病综合征由三种主要病理生理亚型组成：特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)、微 小 改 变 性 肾 病(minimal change disease，MCD) 和局灶节段性肾小球硬化(focal segmentalglomerulosclerosis，FSGS)，由于其发病机制的不同，治疗也有针对性方案。但总体上说，各种引起原发性肾病综合征的发病机制一般与免疫介导的炎症反应过程有关，因此对于原发性肾病综合征治疗前景基本上是针对抑制免疫与细胞增生的方式[1]。如果需要免疫抑制治疗，研究表明大部分的肾病综合征对激素治疗有效，但是仍有10-20%的患者在应用激素后会遭受激素依赖、抵抗和反复发作[2]。为了治疗激素耐药型肾病综合征，同时将激素的不良反应最小化，需要与其它免疫抑制剂的联合治疗。在目前的研究中，绝大多数以CTX 和CSA 为主，而对于TAC 治疗难治性肾病的疗效尚不明确。

1 难治性肾病治疗进展

肾病综合征免疫抑制剂的选择通常取决于基础肾小球疾病类型。首先针对目前常见的三种不同原发性肾病综合征的免疫抑制治疗作一总结。

对于激素依赖或反复复发的微小病变肾病综合征患者，CTX的治疗已被证明是有效的[3]，已成为许多肾内科医师的首选药物。若不能维持缓解或对激素抵抗及不能耐受的患者，可改用CSA 治疗，Liu[4]等人试验表明激素联合免疫抑制剂(CTX 或CSA)联合的治疗对难治性肾病综合征患儿有较好的疗效，且CsA 治疗组总有效率优于CTX 治疗组。仍为无效的患者，停用CSA 后进行重复肾活检明确诊断后，可考虑TAC、霉酚酸酯治疗[5-7]，研究显示，TAC或可成为激素无效或不耐受时的一线替代方案[6]。另外，左旋咪唑被认为是毒性最小、价格便宜的药物，左旋咪唑联合激素或单用治疗对维持难治性肾病综合征复发具有较好的疗效，且每日使用是相对安全的，但目前仅有部分小样本的试验对此进行研究[8-10]。

在局灶阶段性肾小球硬化患者中，由于单用糖皮质激素治疗的患者完全缓解率低，且长期使用激素治疗存在明显的副作用。因此，该类患者可首选大剂量糖皮质激素联合CTX 或者小剂量激素联合CSA 治疗，尤其对于肾病占优势且肾小球滤过(Glomerular filtration rate，GFR)轻度受损的患者[11]。CSA 治疗无效时，可改用TAC 作为一线治疗方案[12]。对于糖皮质激素依赖、反复复发者，硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯也可考虑作为二线治疗用药与激素合用[13]。其它新型疗法，利妥昔单抗单用或联合血浆置作为一线治疗对成人肾移植受者移植后FSGS 有一定的改善作用[14-16]。

由于膜性肾病的自然病程长，对于部分少量蛋白尿患者，临床上可发生自发完全缓解，而对于肾病范围内的蛋白患者，往往会进展为终末期肾病（End stage renal disease，ESRD），且目前尚无特效的治疗，因此，选择合适治疗时机和方案非常重要，在诸多配伍方案中，首推糖皮质激素与烷化剂的联合使用，因其具有降低尿蛋白及保护肾功能的作用[18]；而在那些对细胞毒性治疗无效或足量糖皮质激素禁忌的患者中，可以考虑改用CSA 或CSA 联合小剂量糖皮质激素治疗[17]。但一项meta 分析结果显示，CSA 和霉酚酸酯在膜性肾病缓解率方面未能显示出优于烷基化剂的趋势，且其不良反应较多，临床应用仍需警惕[18]。近来，一些研究表明，对于其它免疫抑制剂无效的患者，TAC 可作为无反应者的替代药物，其在缓解蛋白尿和保护肾功能方面有一定的疗效，甚至优于烷化剂方案[13]。霉酚酸酯、咪唑立宾对短期减少尿蛋白可能有些作用，因缺乏更多有效性证据，尽量在上述治疗无效时考虑[19-20]。

2 TAC 的研究现状

2.1 TAC 的作用机制

TAC(FK506)是一种大环内酯类强效免疫抑制剂，与CSA 同属神经钙调蛋白抑制剂，最初被批准用于器官移植的免疫治疗方案，后逐渐用于膜性肾病的早期治疗方案，与CSA 相比，TAC 可表现出强的免疫抑制作用及小事件的不良反应[21]。TAC 的主要作用机制是抑制多种基因的核转录及T 细胞的活化[22]。TAC 在治疗难治肾病综合征患者时，可使患者蛋白尿症状快速缓解，其机制可能是通过抑制钙调神经磷酸酶的表达来稳定足细胞细胞骨架[23]。

2.2 TAC 在难治性肾病治疗方面的研究

近3 年应用TAC 治疗难治性肾病的研究试验表明，TAC 在治疗难治性肾病缓解率较高。在这些研究中，TAC 单药治疗/其它药物联合治疗的总有效率在～100%。

2.2.1 TAC 与CTX 在难治性肾病综合征方面的疗效比较

CTX 和TAC 进行比较的研究中，Qian 的试验结果显示，TAC的缓解率是80%，CTX 的缓解率是82.1%，两组缓解率和完全缓解率的生存曲线相似(P＞0.05)[21]。Ashima 研究数据表明TAC 的完全缓解率是76.7%，而CTX 的完全缓解率只有9.0%[24]。这些数据都表明从CTX 到TAC 的转换可能提高肾病综合征的缓解率，同时降低复发率。

2.2.2 TAC 与CSA 在难治性肾病综合征方面的疗效比较

有关TAC 在激素耐药或激素依赖型肾病综合征的研究数据表明，TAC 可以治疗CSA 无效的难治性肾病综合征，且复发的风险较低，与CSA 相比能更大幅度的降低肾毒性及副作用[5]。在两项应用TAC 治疗难治性膜性肾病的研究表示，TAC 有利于患者病情的持续缓解，且前一项研究指出长疗程（24 个月）TAC 联合小剂量激素在疗效性、缓解率、复发率方面较短疗程（12 个月）表现出更明显的优势[22,25]。因此，TAC 可能是治疗激素耐药和类固醇依赖性肾病综合征的CSA 替代品[6]。

表1 TAC 治疗难治性肾病综合征的研究数据

2.2.3 TAC 与其它药物的联合使用在难治性肾病综合征方面的疗效比较

一项前瞻性研究中，对TAC 联合激素治疗难治性肾病的疗效进行了评估，该项研究纳入了76 例患者在第一个月、第三个月和第六个月后的总缓解率分别为94.7%、94.7%和96.0%，且在随访期间仅报道了几例少见的不良反应[13]。研究表明TAC 联合小剂量强的松治疗小儿SRNS 是安全有效的，且早期缓解率高[23]。TAC 和霉酚酸酯的联合也表现出相当高的缓解率，其中对单用TAC 组和TAC 联合霉酚酸酯的缓解率分别为80%(16/20) 和95%(19/20)，同时TAC 在联用霉酚酸酯后不良事件发生率并没有预期中的升高[26]。也有研究也将TAC 联合应用其他新型药物做了一组对比，表明TAC 联合应用ACTH 治疗难治性患者具有良好的耐受性，并显著减少蛋白尿和改善临床应答率[31]。

2.2.4 TAC 治疗的疗效性及安全性

以上关于使用TAC 治疗肾病综合征的研究均显示出TAC 良好的疗效性，包括持续蛋白尿的缓解及延长肾脏存活率。TAC 和类固醇联合治疗可使大量的特发性局灶性肾小球硬化患者的蛋白尿症状持续缓解[23]。另外一项小型的观察性研究也得出了相似的结论[5]。一项纳入GFR 为终点指标的随机对照实验结果显示，TAC 可以有效治疗激素和CTX 耐药性的肾病综合征，并能显著降低的GFR[27]。有研究表明，所有难治性肾病综合征患者都可以使用TAC，其不仅对于成人的肾功能无负面影响，且诱导儿童肾功能障碍缓解也是安全有效的方法，在开始应用时就可达到相当有效的缓解效果，且年龄越小越应该考虑早期使用TAC。

TAC 是一种安全、耐受性好的药物，在超过10 年的移植药物中被证明是安全的。其最常见的副作用是血糖和血压升高，感染，恶心和肾毒性，但肾毒性作用是暂时性的，在药物减量或停用时可避免[22]。

2.3 TAC 的应用指南

TAC 治疗难治性肾病的meta 分析表明[13,28]，与经典治疗药物CTX 比较， TAC 能提高难治性肾病综合征患者的完全缓解率和部分缓解率，有效性较CTX 明显增高，且两者安全性相似。由于其有效性，TAC 陆续被写入各项指南中，2012 年KDIGO 指南[29]建议难治性肾病综合征的起始治疗首选TAC。部分国家( 如加拿大)的指南[30]将TAC 和CSA 二者列为并列位置；2016 年中华医学会儿科学分会肾脏学《激素耐药型肾病综合征诊治循证指南》[31]提出微小病变、局灶节段性肾小球硬化的难治性肾病综合征患儿可首选钙调神经磷酸酶抑制剂如TAC 或CSA 进行初始治疗 ，且TAC 较CSAA 更为安全、有效；系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病，可参考选用激素联合静脉CTX 冲击、CSA、TAC 等治疗。

4 讨论

尽管大部分试验显示TAC 治疗难治性肾病的良好结局，为难治性肾病提供了新的希望。但在实际临床应用中仍有一部分问题有待解决，比如，减少蛋白尿是目前所有治疗难治性肾病综合征研究的主要终点，GFR 的发展仅被部分报道提及，不能充分反映潜在疾病的性质，特别是在FSGS 中。因此，未来的研究也应该设置更多的目标终点去探讨药物的有效性。