黄卿，廖大忠

（西南医科大学，四川 泸州）

0 引言

目前，恶性肿瘤已成为人类健康的主要杀手之一，已成为影响人类生存的重大疾病之一，在中国，肺癌已经成为恶性肿瘤中发病率和病死率居首的疾病。其中，80%以上为非小细胞肺癌[1]。随着时代的发展，生命科学技术的进步。分子靶向治疗为肺癌等恶性肿瘤的治疗提供了新的思路和方法。靶向药物的应用能显著提高恶性肿瘤患者的无进展生存期[2]。目前以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物统称为表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)，主要分为两大类：酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体(mAbs)。临床上常用的EGFR-TKIs 主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、拉帕替尼等[3]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，进而降低表皮生长因子受体的磷酸化活性，干扰其信号传导，抑制细胞生长，阻碍血管生成，并最终达到诱导细胞死亡的目的，这也就造成了它对正常细胞的损害导致的不良反应，包括皮疹、手足皮肤反应、腹泻、周围神经病变等，严重影响患者生活质量。其中EGFR-TKI 相关皮疹发生率可达50%～90%，常见为头面部、颈部和躯干部的痤疮样皮疹[4]。皮疹发生机制主要与EGFRIs 影响了皮肤滤泡和滤泡间质细胞的EGFR 信号通路有关，细胞生长的抑制和调亡、黏附、分化增加，迁移减少，并激活炎性反应，从而引起特异性的皮肤毒性反应[5]。近年来多项临床观察、研究表明，中医药结合靶向药物治疗有增效减毒的效果。如何发挥中医药的诊疗优势？可能是国人在分子靶向治疗相关皮肤毒性反应领域研究的一个崭新突破点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共收集2019 年1 月至2019 年10 月在我科经病理学或组织学确诊为非小细胞肺癌经组织检测具有EGFR 突变且符合入选标准的患者64 例。进行随机分组，治疗组32 例，对照组32 例。两组性别、年龄、使用靶向药物类别、治疗前的皮疹分级及中医证候评分等指标基线比较不具有差异性，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参考由普通高等教育“十一五”国家规划教材《皮肤性病学》人民卫生出版社出版；张学军主编。药疹也称为药物性皮炎，是药物通过口服、注射、吸入、栓剂、外用药吸收等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症的反应。痤疮样药疹皮损表现为毛囊性丘疹、丘脓疱疹等痤疮样皮损，多见于面部及胸背部，病程进展缓慢，一般无全身症状。

1.2.2 中医诊断标准

参考普通高等教育“十一五”国家规划教材《中医外科学》中国中医药出版社制定，李曰庆主编。药毒指药物通过口服、注射或皮肤黏膜直接用药等途径，进入人体后所引起的皮肤或點膜的急性炎症反应。同时参考其中粉刺的定义：粉刺是一种颜面、胸、背等处生丘疹如刺，挤出白色碎米样粉汁为主要临床表现的皮肤病。

1.3 纳入标准

1）病理诊断明确的非小细胞肺癌患者；2）正在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂且出现皮疹的患者；3）皮疹评级符合NCI-CTCAEversion4.0 评级标准I 级以上患者，且皮疹持续超过1天。4）年龄＞20 周岁且≤75 周岁；5）治疗前卡氏评分＞60 分；6）预计生存期＞3 个月；7）入组前未发现任何其他皮肤类疾病；8）既往无肝肾功能不全等病史；9）依从性良好，知晓本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）已停用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者；2） 无明确病理诊断者；3）存在其他严重的并发症，如严重的感染、未控制的器质性病变及肝肾功能衰竭等病史；4）妊娠期或哺乳期妇女；精神类疾病患者；5）不满足任意一条纳入标准的患者；6）对本试验药物过敏的患者；7）出现其他皮肤类疾病的患者。

1.5 剔除和脱落标准

1）由于自身或外界原因，在试验期间停止使用靶向药物的患者；2）由于自身或外界原因，未按规定方法用药的患者；3）由于自身或外界原因，使用了除本试验之外的任意药物治疗皮疹；4）药物并对观察结果造成影响，导致有效性产生误差的患者；5）死亡的患者。

1.6 研究终止标准

试验中发生严重的安全问题或其他不良事件，不宜继续接受试验者；2）试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值；3）试验中发现试验方案有重大失误，难以评价药物效应。

1.7 治疗方法

治疗组：患者每日按时服用吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼出现皮疹后当日即开始外用红霉素软膏加口服自拟消疹方（沙参、麦冬、玉竹、黄精、荆芥、栀子、赤芍、金银花、生地黄、白鲜皮、生甘草），患者均采用此方剂内服，每日口服1 剂，分2 次口服。口服两个疗程28 天。

红霉素软膏外用涂抹患处，每日2 次。疗程28 天。

对照组：患者每日按时服用吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼出现皮疹后当日即开始使用外用红霉素软膏，将软膏涂抹于皮疹局部，每日2 次。（不再口服其他治疗皮疹中药或西药制剂）。疗程28 天。

1.8 观察指标

分别记录用药第14 天（一个疗程）、第28 天（两个疗程）的指标，记录包括：（1）患者皮疹分级。（2）中医证侯评分：采用中医证候评分量表记录。（3）生活质量：采用皮肤病生活质量指标问卷。

安全性观察：分别于治疗前及治疗28 天后记录患者血常规，心电图及肝功能、肾功能检查情况。

1.9 疗效评定标准

1.9.1 患者皮疹分级标准

采用NCI-CTCAE version4.0 痤疮样皮疹分级（2009）的标准：

1级：丘疹和脓疱小于10% 的体表面积；伴有/ 不伴有瘙痒或压痛。2级：丘疹和脓疱占10%-30% 体表面积；伴有/ 不伴有瘙痒或压痛；有心理影响；辅助性日常生活受限。3级：丘疹和脓疱大于30% 体表面积；伴有/ 不伴有瘙痒或压痛；日常生活自理受限；伴有局部感染。4级：丘疹和脓疱覆盖在任何体表面积；伴有/不伴有瘙痒或压痛；存在广泛感染；危及生命。5级：死亡。

1.9.2 中医证侯评分

参照《中药新药临床研究指导原则》总论要求，及其中关于痤疮和湿疹的标准，制定了以下中医症侯观察要点：

1）皮疹累及部位数（如：面部，前胸部，背部，颈部，肩部等）

0 分，无皮损；2 分，1 个部位；4 分，2 个部位；6 分，3 个或更多其它部位。

2）皮疹面积估算

0 分，无皮损；2 分，小于一个自身手掌面积；4 分，在一个至两个自身手掌面积之间；6 分，超过两个自身手掌面积。

3）皮疹颜色

0 分，正常肤色；2 分，局部轻度红肿，颜色较暗；4 分，局部明显红肿，颜色红；6 分，红肿范围向周围侵润，颜色鲜红。

4）皮疹程度

0 分，正常肤色；2 分，仅有粉刺；4 分，粉刺、皮疹并见；6 分，并见粉刺、丘疹和脓疱。

5）瘙痒与疼痛

0 分，无瘙痒与疼痛；2 分，偶尔出现痛痒，不影响生活、工作和学习；4 分，阵发痛痒，影响生活、工作和学习；6 分，剧烈，严重影响生活、工作和学习。

6）舌象

0 分，舌质淡红，苔薄白；2 分，舌红，苔薄黄；4 分，舌质鲜红，苔薄黄或腻；6 分，舌质鲜红，苔厚腻。

7）脉象

0 分，平脉；2 分，脉数；4 分，脉滑数；6 分，脉细涩。

痊愈：皮疹完全消退，症状消失，评分减少＞95%

显效：临床症状、体征消失明显改善，95% ＞证侯积分减少≥70%；

有效：临床症状、体征均有好转，70%＞证候积分减少≥50%；

无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足50%。

计算公式为（尼莫地平法）=[( 治疗前积分- 治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。

1.9.3 生活质量变化评定标准

本临床观察釆用皮肤病生活质量指标问卷。计分方法为：共10 题，每题非常严重计3 分，严重计2 分，少些计1 分，无计0 分。分数在30-0 分之间，分数越高，生活质量越差，反之，生活质量越好。（1）在过去一个星期里，你的皮肤瘙痒，酸痛，痛或者刺痛的程度怎样呢？（2）在过去一个星期里，你因为皮肤问题而产生尴尬或者太注意自己的程度怎样呢？（3）在过去一个星期里，你在上街购物、打扫屋子的时候，皮肤问题对你的影响有多大？（4）在过去一个星期里，你的皮肤问题对你选择衣服方面的影响有多大？（5）在过一个星期里，你的皮肤问题对你的社交或者休闲生活的影响有多大？（6）在过去一个星期里，你的皮肤对你做运动造成的困难有多大？（7）在过去一个星期里，你的皮肤有没有防碍到你的工作或学习？如果是“有”，在过去一个虽期里，你的皮肤问题对你的工作或学习造成的问题有多大？（8）在过一个星期里，你的皮肤问题引起你同配偶或者同好朋友或者同亲戚之间的问题有多大？（9）在过去一个星期里，你的皮肤问题引起性方面的困难有多大？（10）在过一个星期里，皮肤护理带给你的问题有多大？

1.9.4 安全性评价指标

检查治疗前及治疗28 天后的血常规、肝肾功、心电图等。

1.10 统计方法

采用SPSS 25 统计软件进行数据整理与统计分析。分别采用两独立样本t 检验、卡方分析、配对t 检验、Wilcoxon 秩和检验比较治疗组和对照组各个指标之间的差异。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组二个疗程（28 天）后皮疹分级比较

Wilcoxon 秩和检验结果显示，两组二个疗程（28 天）后皮疹分级分布具有显著差异（P＜0.05）。二个疗程（28 天）时，治疗组的疗效优于对照组，见表1。

表1 两组二个疗程（28 天）后皮疹分级比较

2.2 两组二个疗程（28 天）后中医证候积分比较

两独立样本t 检验结果显示，两组二个疗程（28 天）后中医证候积分具有显著差异（P＜0.05）。二个疗程（28 天）时，治疗组的疗效优于对照组，见表2。

表2 两组二个疗程（28 天）后中医证候积分比较

2.3 两组二个疗程（28 天）后生活质量评分比较

两独立样本t 检验结果显示，两组二个疗程（28 天）后生活质量评分具有显著差异（P＜0.05）。二个疗程（28 天）时，治疗组的疗效优于对照组，见表3。

表3 两组二个疗程（28 天）后生活质量评分比较

3 讨论

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）是晚期非小细胞肺癌里程碑式的药物，具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKIs 治疗后，中位总生存期得到了显著的延长，已成为晚期非小细胞肺癌患者的一线用药[6][7]。然而，其最为常见的皮肤毒性反应，不仅影响了患者的生活质量，严重者甚至导致中止治疗，极大降低了药物的疗效和患者的预后。美国MMASCC 专家组组Lacouture 教授在2015 年第20届NCCN 会议上对靶向治疗药物相关皮肤毒性的治疗进行了最新总结。他认为最佳治疗策略是早期干预，这是预防癌症治疗皮肤副作用恶化的关键。推荐EGFR 抑制剂治疗患者使用外用类固醇、口服抗生素、保湿剂来治疗皮肤毒性[8]。目前西医治疗EGFRTKI 相关性皮疹多以激素类或抗生素类软膏为主，且疗效欠佳[9]。中医治疗多采用内治法和（或）外治法。王雄文[10]等采用疏风解毒消疹方（生地、丹参、蜂晚、地肤子、徐长卿、白鲜皮、生甘草）结合证型辨证治疗应用吉非替尼治疗出现皮疹患者23例，结果显示两组患者治愈率差异具有统计学意义（P＜0.05），证实疏风解毒消疹方辨证治疗皮疹疗效明显。单验方：姜苗[11]博士采用“疮疡三两三方”（生黄芪30 g，金银花30g，当归50g，生甘草10g，川蜈蚣1 条）治疗肿瘤出现EGFRIs 相关皮疹患者10 例，结果显示9例患者有效，1 例无效。张培影等[12]将60 例放化疗失败肺腺癌患者随机分为对照组（吉非替尼治疗）和治疗组（吉非替尼加消疹散治疗）各30 例，两组患者临床疗效及皮疹发生率差异具有统计学意义（P＜0.05），提示中药消疹散可有效降低吉非替尼引起的皮疹反应。周坚[13]采用益肺汤结合吉非替尼治疗气阴两虚痰瘀毒结型晚期非小细胞肺腺癌患者，结果显示治疗组患者皮疹发生程度较轻于对照组。EGFR-TKI 相关皮疹属祖国医学“中药毒”“药毒疹”等范畴。肺癌患者经癌毒及各种治疗手段的攻伐，脏腑亏虚、气血津液暗耗而邪毒残留，表现为本虚体质，在此基础上易受邪毒引触而加重脏腑功能素乱，内不稳则外不固，外邪乘虚入侵，与外泛之药毒相合，客于皮毛化表，使皮毛失养、气血失和，发为药疹，其本质是本虚在内而毒邪结聚在外。或风热之邪侵袭腠理，或湿热蕴蒸，郁于肌肤；或外邪郁久化火，血热妄行，溢于肌肤；或火毒炽盛，燔灼营血，外发于皮肤，内攻于脏腑。久而导致阴液耗竭。《素问？评热病论》曰＂邪之所凑，其气必虚＂。《医宗必读》曰＂治风先治血，血行风自灭＂。

我科在廖大忠教授的指导下基于以上理论基础，在养阴的基础上，辅祛风、利湿、清热、解毒、凉血诸药合用，虚实兼顾，标本同治，以益气养阴，凉血解毒为基本治则，自拟消疹方，主要成分包括：沙参、麦冬、玉竹、黄精、荆芥、栀子、赤芍、金银花、生地黄、白鲜皮、生甘草等。北沙参、麦冬具有养阴清肺、益胃生津的功效。其中甾体皂苷类化合物是麦冬的主要活性部位，其具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抗皮肤衰老等作用[14]。玉竹、黄精有养阴润燥，生津止渴的作用，研究发现玉竹具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫、抑菌、抗炎等广泛的药理作用[15]。荆芥，具有解表祛风、透疹止血等功效。研究表明其具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、消疹作用[16]。栀子泻火除烦、抗肿瘤、抗炎镇痛[17]。赤芍凉血活血，金银花清热解毒、疏散风邪，生地黄清热生津、凉血止血，白鲜皮疏风解毒、清热燥湿，佐以甘草解毒、调和诸药。本临床研究显示，我科自拟益气养阴、凉血解毒之消疹方对EGFR 相关皮疹有较好效果，可减轻皮疹不良反应，改善症状，提高患者生活质量。值得临床推广应用。