付兆媛，蒋虎刚，杨碎胜，刘凯，赵信科，李应东★

（1.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州；3.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州）

0 引言

乳腺增生症是中青年女性乳腺组织发生的良性增生性病理改变，其具有高发病与高复发的临床特点，症状轻者仅有乳房胀痛、触痛，重者可伴有钝痛、放射痛[1]。近年来随着社会结构的改变，中青年女性承担着沉重的生活、工作压力，导致乳腺增生的发病率逐年增高，同时研究表明2%-4%乳腺增生症可能进展为乳腺癌，因此早期干预乳腺增生也是预防乳腺癌的重要途径[2]。

目前乳腺增生症的发病机制尚未被完全阐明，但一致认为雌孕激素比例失调、激素受体功能异常是发病的基础[3]。中医对乳腺增生症的病机认识更为清晰、透彻，明代陈实功在《外科正宗》中言：“乳癖乃乳中结核，形如丸卵，或重坠作痛，或不痛，皮色不变，其核随喜怒消长，多由思虑伤脾，恼怒伤肝，郁结而成”，认为乳腺增生症的病机为肝郁气滞、痰瘀结聚而成[4,5]。根据其病机特点，构建以软坚散结为核心并辅以疏肝理气、活血化瘀的治疗理念并应用于临床乳腺增生症治疗，取得令人满意的结果。因此深入研究、评价软坚散结、疏肝活血法在乳腺增生症治疗中的临床价值具有重要意义。

本研究将采用meta 分析的方法，以疼痛积分、肿块大小、有效率为指标系统评价软坚散结、疏肝活血法治疗乳腺增生症的临床疗效，为临床应用、推广软坚散结、疏肝活血法治疗乳腺增生症提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

有关软坚散结、疏肝活血治则的中药复方、中成药制剂治疗乳腺增生症的RCT。

1.1.2 研究对象

纳入已确诊乳腺增生的中青年女性患者，乳腺增生的临床诊断参考《2016 乳腺增生症诊治专家共识》[6]、《乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准》、《中医病症诊断疗效标准》[7]、《现代实用乳房疾病诊疗学》、《外科学》、《中药新药临床研究指导原则》中的相关诊断标准。

1.1.3 干预措施

对照组：采用乳腺增生症的常规西药（他莫昔芬、托瑞米芬）和/或其他治则的中药复方、中成药制剂以及未经优化的疏肝理气中药复方进行治疗。

治疗组：采用已优化的软坚散结、疏肝活血治则的中药复方或中成药制剂进行治疗。

1.2 排除标准

①以乳腺癌患者为研究对象的文献；②乳腺增生症合并其他重大疾病（乳腺癌、宫颈癌及其他恶性消耗性疾病）；③治疗组中药复方尚未体现软坚散结、疏肝活血治则的文献；④综述类、经验阐述类、基础研究类的乳腺增生症文献；⑤临床研究方法有明显缺陷（未涉及盲法、纳入排除标准不合理、统计方法错误等）的文献；⑥无本研究所需要的主要临床指标（总有效率、肿块大小、疼痛评分、雌激素及孕激素水平）的文献；⑦无法获得全文、提取数据的文献；⑧非中、英文文献。

1.3 结局指标

本研究共设10 个结局指标，分别是：①血雌激素水平（E2）；②血孕激素水平(P)；③血催乳素水平(PRL)；④睾酮（T）；⑤促黄体生成素（LH）；⑥乳腺肿块直径；⑦乳腺疼痛评分（VAS）；⑧乳腺肿块硬度评分；⑨治疗总有效率作为本研究的结局指标。

1.4 临床疗效评定标准

本研究所纳入文献中乳腺增生症的疗效评价标准分别参考中华中医药学会外科分会乳腺专业委员会制定的《乳腺增生疗效评价标准》、《24 个专业92 个病种中医诊疗方案（2017 修订版）》、《中药新药临床研究指导原则》等制定。文献中总有效率的计算公式如下：总有效率=（治愈+ 显效+ 有效）病例数/ 总病例数×100%。

1.5 文献检索

1.5.1 计算机检索

本研究采用计算机检索方法，检索的中文数据库包括：中国期刊全文数据库（CNKI，2014/6-2019/6）、万方医学数据库（Wan-Fang Data，2014/6-2019/6）、中国生物医学文献数据库（CBM，12014/6-2019/6）、维普中文期刊数据库（VIP，2014/6-2019/6）；检索的外文数据库包括：Web of Science(2014/6-2019/6)、PubMed（2014/6-2019/6）、Cochrane Library（2018 年6 期）。

本研究的中文检索词：乳腺增生症、乳癖、乳腺纤维囊性增生、软坚散结、软坚、消结、疏肝活血、疏肝解郁、理气活血。

本研究的英文检索词：cyclomastopathy、breast hyperplasia、hyperplasia of mammary glands、softening and resolving hard masses、dispersing liver and promoting blood circulation。

基本检索策略：((“乳腺增生症” or “乳癖” or “乳腺纤维囊性增生”) and (“软坚散结法” or “软坚” or “消结” or “疏肝活血” or“疏肝活血” or “疏肝解郁” or “理气活血”).

1.5.2 手工检索

本研究在计算机检索基础上结合手动检索补充文献，通过检索《中华乳腺病杂志》、《中华中医药学刊》、《时珍国医国药》、《中华医学超声杂志》、《中国普通外科杂志》近5 年来发表的相关文献。

1.6 文献筛选

在本研究中，安排2 位研究者分别筛选文献和提取资料，在出现分歧情况下，继续讨论协商或者通过第三方裁定。在文献筛选过程中先阅读题目和摘要，将一些显著不关联的文献排除后，通过全文阅读进行纳入取舍。

1.7 质量评价

采用Cochrane 系统评价手册5.3.0 中关于RCT 的偏倚风险评估工具，对所有纳入研究的偏倚风险进行分析和评价。

1.8 资料提取

通过资料提取表提取资料，主要是对纳入文献的基本资料、研究对象的基线特征、对照组及治疗的干预措施、观察指标数据等信息进行提取。

1.9 统计分析

通过RevMan5.3 软件进行Meta 分析，所得结果中的计量数据选择均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应指标，计数数据则选择相对危险度（RR）为效应指标，对应的各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性（P ≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则进一步分析异质性来源，明显的临床异质性或方法学采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析，单纯的统计学异质性采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究初步检索到文献初检得到的文献总共有301 篇，经过筛选最终纳入14 个RCT[8-21]，筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

本研究最终纳入14 个软坚散结、疏肝活血法治疗乳腺增生症的RCT 研究，通过比较发现本研究中所有纳入的文献乳腺增生患者的基线资料无明显差异，具体见表1。

2.3 纳入研究的质量评分

为增加本研究结果的说服力，本研究采用改良后的Jadad 质量评价表评价对所纳入的14 篇文献进行质量评价，发现本研究所纳入的14 篇文献质量一般但尚未有低于4 分的低质量文献，表明本研究纳入的文献质量较好，具体结果见表2。

图1 文献筛选流程图

2.4 纳入研究的偏倚风险评价

为增强本研究的结果的可靠性，本研究在开展前期对所纳入的14 篇文献均进行了偏倚风险评价，偏倚风险评价结果发现本研究所纳入的文献为低偏倚风险或偏倚风险尚不清楚，并无高偏倚风险文献，该结果表明本研究纳入的文献偏倚风险可，具体结果见表3，图2。

2.5 临床疗效评价

2.5.1 对乳腺增生症患者血雌激素水平的调节作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者血雌激素水平的调节作用时共纳入11 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=95%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药可以明显降低乳腺增生症患者血雌激素水平，同时研究结果之间存在显著统计学差异[MD=-0.98，95%CI（-1.53，-0.42），P＜0.01]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过下调乳腺增生症患者血雌激素水平从而发挥治疗乳腺增生的作用，见图3。

2.5.2 对乳腺增生症患者血孕激素水平的调节作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者血雌激素水平的调节作用时共纳入11 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=98%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药可以升高乳腺增生症患者血孕激素水平，同时研究结果之间存在统计学差异[MD=0.13，95%CI（0.01，0.24），P＜0.05]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过升高乳腺增生症患者血孕激素水平从而发挥治疗乳腺增生的作用，见图4。

2.5.3 对乳腺增生症患者血催乳素水平的调节作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者血催乳素水平的调节作用时共纳入7 篇文献，通过结果分析发现所

得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=97%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药可以明显降低乳腺增生症患者血催乳素水平，同时研究结果之间存在显著统计学差异[MD=0.13，95%CI（0.01，0.24），P＜0.01]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过下调乳腺增生症患者血催乳素水平从而发挥治疗乳腺增生的作用，见图5。

表1 本研究所纳入文献基线资料

表2 纳入文献质量评价

图2 本研究所纳入文献的偏倚风险评估

表3 本研究所纳入文献的偏倚风险评估

2.5.4 对乳腺增生症患者血促黄体生成素水平的调节作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者血促黄体生成素水平的调节作用时共纳入4 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=100%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药在降低乳腺增生症患者血促黄体生成素水平方面无作用，同时研究结果之间不存在统计学差异[MD=-5.43，95%CI（-15.76，0.24），P=0.30]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过下调乳腺增生症患者血催乳素水平从而发挥治疗乳腺增生的作用，见图6。

2.5.5 对乳腺增生症患者乳房肿块疼痛的缓解作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者乳房肿块疼痛的缓解作用时共纳入10 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=96%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药在缓解乳腺增生症患者乳房肿块疼痛方面具有显著疗效，同时研究结果之间存在显著统计学差异[MD=-1.13，95%CI（-1.32，-0.93），P＜0.00001]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过缓解乳腺增生症患者乳房肿块疼痛从而发挥缓解乳腺增生症临床症状的作用，见图7。

2.5.6 对乳腺增生症患者乳房肿块的缩小作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者乳房肿块的缩小作用时共纳入7 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=98%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药在缩小乳腺增生症患者乳房肿块方面具有显著疗效，同时研究结果之间存在显著统计学差异[MD=-1.23，95%CI（-1.64，-0.82），P＜0.00001]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过缩小乳腺增生症患者乳房肿块从而发挥治疗乳腺增生的作用，见图8。

图3 对血雌激素水平调节作用的meta 分析

图4 对孕激素水平调节作用的meta 分析

图5 对催乳素水平调节作用的meta 分析

图6 对促黄体生成素水平调节作用的meta 分析

2.5.7 对乳腺增生症患者乳房肿块硬度的软化作用

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者乳房肿块硬度的软化作用时共纳入4 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=99%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞50%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药在软化乳腺增生症患者乳房肿块硬度方面具有显著作用，同时研究结果之间存在显著统计学差异[MD=-0.44，95%CI（-0.51，-0.37），P＜0.00001]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药可通过软化乳腺增生症患者乳房肿块的硬度从而发挥治疗乳腺增生的作用，见图9。

2.5.8 对乳腺增生症患者的治疗总有效率

本研究评价软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者的治疗总有效率时共纳入13 篇文献，通过结果分析发现所得研究结果之间存在异质性（P＜0.05，I2=51%），进一步分析文献可知该异质性为单纯的统计学差异所导致，同时研究结果“I2＞51%”所以本研究结果分析时采用随机效应模型进行Meta 分析。研究结果表明，软坚散结、疏肝活血法中药在乳腺增生症患者的治疗总有效率方面具有显著作用，同时研究结果之间存在显著统计学差异[MD=2.48，95%CI（1.55，3.99），P＜0.01]，该结果表明软坚散结、疏肝活血法中药对乳腺增生症患者具有显著疗效，见图10。

3 讨论

3.1 乳腺增生与内分泌功能失调的关系

图7 对促黄体生成素水平调节作用的meta 分析

图8 对乳腺增生症患者乳房肿块缩小作用的meta 分析

图9 对乳腺增生症患者乳房肿块硬度的软化作用的meta 分析

图10 对乳腺增生症患者治疗总有效率的meta 分析

乳腺增生症的病理基础是乳腺导管以及乳腺小叶组织的过度增生和（或）复旧功能减退，而雌激素是刺激乳腺组织增生的最重要的激素，其与雌激素受体特异性结合后一方面可刺激乳腺导管、腺泡组织的增生改变，另一方面可降低细胞的免疫功能从而使乳腺器官的自身修复能力降低[22,23]。孕激素是调节乳腺组织增生期后复旧功能的最重要的激素，其可调节乳腺组织由增生期进入修复期，并抑制雌激素导致的乳腺导管、腺泡等组织的过度增生[24]。研究发现乳腺增生时机体常出现血雌激素水平过高而孕激素水平降低，从而表明乳腺增生症的发生与内分泌紊乱密切相关[25]。研究还发现乳腺增生时乳腺组织中雌激素、孕激素受体的表达明显上调，该结果进一步证实雌、孕激素的平衡失调是乳腺增生的重要发病机制[26]。基于目前对乳腺增生症发病机制的认识，检测患者雌、孕激素水平已经成为诊断乳腺增生与评估药物临床疗效的重要手段。本研究结果发现软坚散结、疏肝活血法中药可明显降低乳腺增生症患者血雌激素水平并降低血孕激素水平，提示软坚散结、疏肝活血法中药可通过调整乳腺增生症患者的内分泌功能紊乱进而发挥治疗作用。催乳素分泌过量可抑制体内孕激素的分泌并刺激雌激素的分泌，使体内雌激素、孕激素比例失衡从而加重乳腺增生的病情，因此催乳素过度分泌是加重乳腺增生的重要诱因[2,3]。本研究结果发现软坚散结、疏肝活血法中药可明显降低乳腺增生症患者体内催乳素水平，提示软坚散结、疏肝活血法中药通过下调催乳素的分泌并进一步抑制雌激素分泌、刺激孕激素的分泌是治疗乳腺增生的又一种重要机制。促黄体生成素是分泌期促进黄体生成的重要激素，而黄体功能决定孕激素的分泌，因此提高促黄体生成素的分泌是刺激孕激素分泌并减轻乳腺组织增生的重要手段[27]。本研究发现软坚散结、疏肝活血法中药虽可增加大多数患者体内催乳素的水平，但结果不具有统计学意义。分析该统计过程发现，该结果分析时仅纳入了4 篇文献，因此该结果阴性可能原因是纳入的文献太少。

3.2 乳腺增生症的中医病机

《疡科心得集，辨乳癖乳痰乳岩论》云：“有乳中结核，形如丸卵，不疼痛，不发寒热，皮色不变，其核随喜怒消长，此名乳癖。”中医认为乳腺增生的基本病机特点是肝气郁结，而“气为血之帅、血为气之母”，因此长期肝气郁结必然导致血脉瘀阻不畅，因此疏肝解郁、行气活血是乳腺增生的基本治则；其次女子乳头疏肝、乳房属胃，而肝经是调节全身气机重要经络、阳明胃经又为多气多血之经，因此肝气郁结导致阳明经津液输布失常并致使痰浊内蕴、积聚日久而成肿块硬结；综上所述，乳腺增生症的中医病机早期为肝郁气滞，后期痰凝血瘀而成肿块硬结[5,28]。肿块硬结既成必当软坚散结而消瘕，故乳腺增生的治疗应软坚散结。因此乳腺增生症的中医治疗原则应为疏肝活血治其本，软坚散结治其标，从而共奏标本兼治之功。乳腺增生症患者主要临床表现有乳房肿块与疼痛，因此缩小乳房肿块直径与缓解疼痛症状是评价药物临床疗效的重要指标。本研究发现软坚散结、疏肝活血法中药可明显减轻疼痛、软化肿块硬度、缩小肿块直径，从而明显缓解其临床症状。肝郁气滞证常伴随忧思恼怒或情志抑郁之症，而严重影响患者生活质量，疏肝解郁中药可通过调畅情志而明显提高患者的生活质量，提示疏肝解郁中药通过调畅情志是其良好临床疗效的又一重要机制。

4 结论

本研究证实软坚散结、疏肝活血法中药治疗乳腺增生症疗效显著，可广泛应用临床治疗乳腺增生症。