陈 辉，陈立宗，丁尚志，林云良，李福伟，江 婷，李景超，李 刚

(1. 齐鲁工业大学(山东省科学院)，山东省分析测试中心，山东 济南 250014；2. 山东财经大学 体育学院， 山东 济南 250014)

1 概述

反应结晶是由两个或两个以上的可溶性物质发生化学反应生成一种难溶物质并析出晶体的结晶方法。反应结晶一般由以下三步组成：由化学反应产生驱动力(过饱和度)、形成晶核与晶核生长。该类反应过程非常迅速，产品物质的溶解度非常小,同时结晶过程的过饱和度相对高。

头孢菌素类药物是临床上抗细菌感染的重要治疗药物，占抗生素药物销售总额的45%，是继青霉素后又一重要的、使用最广泛的抗生素药物，具有抗菌谱广、抗菌效果好，副作用小等优点，被广泛应用于临床[1]。由于头孢基团往往遇热不稳定，因此该类药物的结晶多在低温或常温下进行。目前，反应结晶技术在头孢类药物生产过程中应用愈发广泛，本文主要介绍不同头孢药物反应结晶制备方法。

2 反应结晶在制备头孢药物中的应用

2.1 头孢拉定

头孢拉定的结晶采用反应结晶法，工业以酸溶碱析法为主；2013年，孙海岚[2]将头孢拉定反应液恒温在40℃下，滴加三乙胺至pH值=2.8，加入4%wt的晶种，继续滴加三乙胺至pH值=4.9，养晶30分钟后降温至0～5℃，过滤得产品；该研究主要讨论了结晶温度、晶种的加入量、结晶pH值等工艺条件对头孢拉定结晶产品色级的影响。

2016年，蒋翠媛等[3]设计了头孢拉定双股进料结晶体系，结晶过程为：首先制备晶种母液，然后分别用蠕动泵将头孢拉定盐酸水溶液与浓氨水同时匀速滴入晶种母液中，调节 pH值为2.5～2.7，养晶1h后，降温过滤得头孢拉定结晶产品，该工艺所得产品晶习好、粒度分布均匀；同时通过单因素实验研究了结晶液初始浓度、料液流加速率、搅拌速率、结晶pH值 范围、晶种添加量以及养晶时间对结晶产品收率、晶习及粒度分布的影响，研究表明当结晶液初始浓度过高、料液流加速率过快、析晶 pH值 偏低或偏高以及晶种量过多时，均会导致产品粒度分布不均匀，产品粒度偏小。

2.2 头孢羟氨苄

1980年，Daniel等[4]提出了头孢羟氨苄的三种结晶方法：第一种方法即首先通过反应结晶制备头孢羟氨苄DMF溶剂化物，结晶过程为：向上一步反应所得头孢羟氨苄水解液中加入异丙醇与三乙胺，调pH值=4.4～4.5，滴加DMF，滴毕后降温，析晶3h制得头孢羟氨苄DMF溶剂化物；然后将DMF溶剂化物溶于稀盐酸与有机溶剂的混合溶液中，调pH值=2.0～2.4，过滤除杂，加热滤液，滴加三乙胺调pH值=4.4～4.5，析晶得头孢羟氨苄一水合物；并考察了当结晶温度为40～45℃，滴加反溶剂乙腈或者加入晶种能有效提高结晶收率。第二种方法同样采用反应结晶法先制备DMF溶剂化物，然后将DMF溶剂化物分批溶于酸性溶媒中，析晶得头孢羟氨苄一水化合物，通过考出不同体系的酸性溶媒得出最佳的酸性溶媒的种类及比例为水∶乙腈∶正丁醇=1∶2∶1；第三种方法直接向头孢羟氨苄水解液中滴加三乙胺，调pH值=2.8，过滤，滤液升温30℃以上，继续滴加三乙胺，调pH值=5.7～5.8，冷却，析晶半小时得无定型状头孢羟氨苄，该产物水溶性好。

2011年，龚俊波[5]等人将头孢羟氨苄的DMF溶剂化物溶于DMF与水的中，滴加氨水调pH值=4.5～5.0，降温养晶约半小时后洗涤、干燥得头孢羟氨苄单水化合物；通过考察反应过程中的操作参数，优化并确定了头孢羟氨苄单水化合物反应结晶工艺的最佳操作条件为：溶剂体积配比DMF∶水=1∶10，加料过程中，体系温度控制在25℃左右，搅拌速率为600r/min。

2.3 头孢唑啉钠

1998年，万平等[6]在30℃下，首先制备头孢唑啉酸悬浮水溶液，分批加入碳酸氢钠，调pH值=6.2～6.5，然后加入丙酮，搅拌均匀使其固体全部溶解后停止搅拌，静止3h后得到针状的头孢唑啉钠晶体；该法具有产物结晶性好、干燥时间短、工艺稳定的优势，其收率高达95%，且已用于工业生产。

2016年，曹威凯等[7]在20～25℃下，将头孢唑啉酸溶于V(丙酮)∶V(水) =80∶20的混合溶剂中，滴加成盐剂，滴毕，降温至5℃，析晶得头孢唑啉钠，该研究主要考察了不同种类的成盐剂对反应收率及色度的影响，实验结果表明，当成盐剂为异辛酸钠时，收率最高且色度最好。

2.4 头孢呋辛钠

2018年，李亚卿等[8]通过对比碳酸氢钠、异辛酸钠等不同成盐剂，优化结晶pH值、结晶温度、搅拌强度和结晶体系等工艺参数，确定了最佳工艺路线：在20℃下，将头孢呋辛酸溶于丙酮与水混合溶剂中，然后滴加碳酸氢钠溶液，调pH值=8.0±0.2，然后滴加一定量乙醇，养晶20min得到头孢呋辛钠，该产品晶型与原研产品一致，产品的质量和稳定性接近于原研。

2018年，郭明辉等[9]在20℃下，将头孢呋辛酸溶于一种有机溶媒A与水混合溶液中，滴加异辛酸钠，出现微混时停止滴加，养晶0.5h，在继续滴加异辛酸钠，滴毕，在滴加一定量的有机溶媒A，析晶头孢呋辛钠，该工艺通过调整头孢呋辛酸的溶解液体系，明显改善了该产品的色级及pH值稳定性，且收率提高至95%。

2.5 头孢克肟

2010年，付德才等[10]将头孢克肟甲磺酸盐复合物悬浮于水溶液中，用4%氨水调pH值至6.8～7.2，加入活性炭脱色后，滤液升温至30～35℃，用4N盐酸调pH值至2.0～2.5，搅拌1h后降温至0～5℃，慢速搅拌2h，析晶得头孢克肟晶体，所得产品纯度高、外观颜色浅，总收率80%。

2019年，于帅等[11]通过在线过程分析技术对头孢克肟反应结晶过程进行了测量和分析，考察了反应结晶过程温度、盐酸滴加速度等工艺条件对头孢克肟粒度分布、白度、结晶度和杂质含量的影响，探寻反应结晶过程晶型转变的规律，并确定了最佳工艺路线：在25℃下，将头孢克肟盐溶于V(水)∶V(丙酮) = 86∶14的混合溶剂中，控制搅拌速率为250r/min，以5mL/min滴加盐酸(4%)至溶液浑浊，并调整加酸速率为2mL/min继续滴酸至pH值低于析晶点一定值后停止加酸并养晶1h；继续加盐酸溶液直至溶液pH值=2.20后，并将搅拌速率调至100r/min，溶液线性降温到5℃后，养晶2h得头孢克肟晶体。该方法操作简单，产品质量易于控制，适用于工业生产。

3 结语

反应结晶在头孢菌素类抗生素制备领域应用广泛，对药物制备过程结晶工艺的研究可以提高产品质量、扩大收益。研究头孢菌素药物反应结晶具有重要的工业价值。