巩小凡，贺 颖，方明红，唐恩璐，丁 旭,李正祎，张宸豪* (吉林医药学院：.07级生物技术本科班，.附属医院，.检验学院，吉林 吉林 0)

间充质干细胞是一种有多种分化潜能的干细胞，具有自我更新和分化为间充质细胞谱系的能力，包括成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。Friedenstein等[1]首次发现骨髓中的一种细胞可以黏附生长，类似于成纤维细胞，即MSC。2006年，国际细胞治疗协会制定了最低的人类MSC评估标准：正常标准条件下培养的成纤维细胞样贴壁细胞；可以分化为体外成骨细胞和脂肪细胞和软骨细胞；具有特异性表面标志物，如CD105、CD73和CD90，不表达CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19和人白细胞抗原(HLA)-DR等阴性标志物[2]。近年来其免疫调节功能在自身免疫性疾病的发病机制中备受关注[3]。越来越多的研究证实，MSC在体外和体内对免疫活性细胞具有调节作用[4]。尤其是MSC免疫抑制在自身免疫性疾病的临床治疗中取得了一定的效果[5]。由于MSC更容易获得，对供体的影响且小分化能力强。不仅有助于组织修复，而且也有免疫调节和抗炎作用，并已广泛用于治疗自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythenlatosus，SLE)的治疗。

1 MSC与SLE的相关性

近年来，有几项研究指出SLE患者的骨髓MSC可能存在基本属性缺陷。与正常对照相比，SLE患者的骨髓MSC生长缓慢。这些细胞更容易发生凋亡和衰老，并且体外迁移能力降低，分泌细胞因子水平也会下降，存在抑制增殖、分化T细胞和B细胞功能缺陷，进而导致免疫功能受损[6]。因此，上述研究表明，MSC与SLE的发病机制密切相关。除此之外，MSC来源途径广泛，可以来自骨髓、脐带血、脐带、胎盘、动员的外周血、脂肪组织等[7]。骨髓MSC具有更低的免疫原性(HLA Ⅰ类分子的表达降低，无HLA Ⅱ类分子的表达)[8]。其免疫原性低,在不同个体之间进行MSC移植后，也不易诱导免疫排斥反应[9]。为治疗SLE提供了理论基础。

2 MSC在SLE发病免疫调节机制中的作用

SLE是一种复杂的自身免疫性疾病,其发病机制尚不清楚。一般普遍认为，其发病机制是由多种因素引起的，导致机体免疫调节功能障碍，并出现造血干细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞功能异常，导致异常的免疫耐受，使淋巴细胞无法正确识别自己的组织，导致自身免疫反应的发生和持续存在[10]。MSCs分泌白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β和HLA-G可溶性抗炎因子，抑制促炎细胞因子的分泌，从而抑制免疫细胞增殖，并将免疫细胞类型转化为调节克隆[11]。多个研究证实MSC有抗炎症与负向调节T细胞功能的作用。在体内,MSC除了可以抑制中性粒细胞凋亡和延长中性粒细胞寿命外，还有助于清除细菌的能力。MSC通过抑制T细胞群的能量代谢或通过诱导调节性T细胞来促进T细胞耐受性群体的增殖，抑制T淋巴细胞的增殖[12]。MSC对T细胞抑制呈剂量依赖性作用。MSC还可通过阻滞G0/G1期细胞而不是诱导细胞凋亡来抑制B淋巴细胞增殖[13]。MSC和B细胞的作用机制类似于T细胞，还通过信息接触作用和分泌可溶性因子起作用。据报道，MSC通过PD-1/PD-L1与B细胞的直接接触来抑制其功能[14]。Rosado等[15]发现MSC抑制B细胞增殖和产生抗体，但必须存CD3+T细胞在。树突状细胞SLE发病中也占据重要地位。体外研究发现MSC通过分泌前列腺素E2和IL-6以及细胞因子抑制单核细胞分化树突状细胞[16]，抑制CD1a、CD40、CD80、CD86和HLA-DR相关表面抗原的上调，并维持树突状细胞的不成熟状态，使树突状细胞不能有效地活化初始T细胞和刺激T细胞增殖[17]。

3 MSC治疗SLE现状

近年来,国内外专家对于MSC治疗SLE患者的作用效果进行大量实验和临床研究,取得一定的临床疗效。叶玲等通过研究发现,脂肪MSC移植可通过提高树突状细胞的活性而上调调节性T细胞的比例,并抑制辅助性T细胞向Th2亚型的转化,抑制Th1向Th2分化转变，调节系统性红斑狼疮小鼠的免疫功能和改善免疫功能紊乱[18]。也有学者研究发现在SLE患者中应用脐带MSC联合利妥昔单抗治疗的效果显著[19]。随着研究的进一步深入,MSC在某些情况下具有促炎作用[20]，并发现不同的炎症微环境可使MSC具有两种独特类型的M1和M2，类似于巨噬细胞，即促炎性MSC1和炎性MSC2两种类型[21]。可见MSC的免疫调节能力具有双向性。

SLE传统疗法可以控制大多数患者的病情，但有些患者长期治疗后敏感性逐渐降低。MSC免疫原性低下和有免疫调节的功能，为治疗SLE提供了新的治疗方法和手段。由于MSC在临床试验中的治疗效果有限,目前研究人员试图构建高效率的MSC以提高治疗效果[22]。长期的疗效是否维持稳定及是否会产生其他不利于机体的反应等仍然需要观察。由于MSC免疫调节的双向性导致的不可预测性，因此需要更多的基础研究和临床试验来认识其机制，以优化SLE患者的免疫应答，改善患者的临床症状，以获得最佳的治疗效果。