复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200030

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号转导通路（简称PAM通路）调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展发挥关键性作用［1］。PAM通路的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等［2］。这与该通路中的关键蛋白或上游调控因子的遗传学和表观遗传学突变有关［3］，现已研发出多种作用于PAM通路位点各蛋白的靶向药物，使各亚型乳腺癌患者的个体化治疗成为可能。本文主要对乳腺癌中PAM通路抑制剂在临床试验中的应用进行总结与讨论。

1 PAM通路概述

PAM通路主要由生长因子、激素、细胞因子等配体结合上游受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、胰岛素样生长因子受体1（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）及G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）等介导受体同源或异源二聚化并使PAM通路磷酸化激活［4］，PI3K招募至膜内结合位点，其p110催化亚基作用于3、4-二磷酸磷脂酰肌醇（PI-4,5-P2，PIP2）至活性状态3、4、5-三磷酸磷脂酰肌醇（PI-3,4,5-P3，PIP3）［5］。活化的PIP3作为重要的第二信使调节细胞内的多种生命活动，其与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1（phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1）结合，促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Thr308位点，AKT还需经mTORC2对Ser473位点磷酸化导致其完全活化［6］，而抑癌基因PTEN和INPP4B则可通过去磷酸化PIP3和PIP2抑制AKT活性。mTOR是AKT下游的一个重要作用靶点，能够被磷酸化而激活，通过调控核糖体激酶p70S6k和真核起始因子4E结合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1）两条不同的下游通路，分别调控特定亚组mRNA的翻译，进而调节蛋白质的合成，影响细胞的增殖［7］。……