迟红

中枢性性早熟是由下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活和促性腺激素释放激素的分泌增加引起的。随着社会的不断进步和人民生活水平的不断提高,中枢性性早熟发生率逐年增加。中枢性性早熟的危害性大,尤其是对儿童生活和学习的影响［1］。目前,随着中枢性性早熟发病率的升高,中枢性性早熟也引起了社会、儿科医生和家长广泛关注。早期确诊中枢性性早熟并实现早期治疗是改善中枢性性早熟,减轻中枢性性早熟带来的危害性的关键。目前,中枢性性早熟的治疗中以重组人生长激素为主,其对于中枢性性早熟有明显的改善作用,但费用高,多数家庭负担较大［2］。目前,与生长激素剂量选择相关的文献报道较少。本研究以本院2014 年6 月～2016 年6 月收治的72 例CPP 患儿为研究对象,通过不同剂量生长激素用药治疗效果的比较,进一步分析了生长激素治疗CPP 的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014 年6 月～2016 年6 月收治的72 例CPP 患儿作为研究对象。纳入标准：出现第二性征；骨龄超过实际年龄达1 年以上；女童卵巢体积＞1 cm3；患儿及亲属对研究内容知情同意。排除标准：长骨骨骺闭合,骨骼生长发育障碍；合并明显器质性疾病、免疫系统相关疾病或急慢性疾病。将患儿按照生长激素用药剂量不同分为SS 组和SH 组,每组36 例。SS 组：男4 例,女32 例；年龄8～12 岁,平均年龄(8.48±2.05)岁；乳房增大有触痛26 例,月经初潮6 例,阴毛长出4 例(男性)。SH 组：男3 例,女33 例；年龄8～13 岁,平均年龄(8.50±2.03)岁；乳房增大有触痛26 例,月经初潮7 例,阴毛长出3 例(男性)。两组患儿一般资料比较差异无统计意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 两组患儿均皮下注射生长激素(长春金赛药业股份有限公司,国药准字S10980101)进行治疗,SS 组患儿每晚睡前皮下注射生长激素0.2 IU/(kg·d),SH 组患儿每晚睡前皮下注射生长激素0.5 IU/(kg·d)。每4 个月为1 个疗程,两组患儿用药治疗均为3 个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 ①比较两组患儿治疗前及治疗后12 个月的骨龄、△BA/△CA、GV、PAH、LH 和FSH 水平,使用Greulich and Pyle 骨龄图谱测定骨龄［3］,根据《中国人手腕骨发育标准-中华05V.骨成熟度百分位数曲线的修订》［4］评估△BA/△CA,采用Bayley-Pinneau 法［5］计算PAH。②比较两组女性患儿治疗前及治疗后12 个月的子宫体积、卵巢体积、第二性征乳房发育、腋毛生长、阴毛生长变化情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后生理参数比较 治疗前,SS 组骨龄、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平分别为(10.3±0.9)岁、(10.4±1.1)、(9.3±1.5)cm/年、(148.6±4.2)cm、(19.6±6.4)U/L、(5.2±1.6)U/L,SH 组分别为(10.4±0.8)岁、(10.5±1.0)、(9.4±1.4)cm/ 年、(148.5±4.3)cm、(19.4±6.5)U/L、(5.3±1.5)U/L；治疗后12 个月,SS 组骨龄、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平分别为(12.9±1.0)岁、(0.6±0.3)、(5.3±1.1)cm/年、(158.8±4.0)cm、(14.2±2.2)U/L、(3.1±0.5)U/L,SH 组分别为(12.8±1.1)岁、(0.5±0.4)、(5.2±1.3)cm/年、(159.1±3.9)cm、(14.5±2.0)U/L、(3.2±0.8)U/L。治疗后12 个月,两组患儿骨龄、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平均优于本组治疗前,差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗前及治疗后12 个月,两组患儿骨龄、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组女性患儿治疗前后子宫体积、卵巢体积及第二性征情况比较 治疗前,SS 组女性患儿的子宫体积、卵巢体积分别为(4.6±1.7)、(2.4±0.8)cm3,SH组分别为(4.5±1.8)、(2.3±0.9)cm3；治疗后12 个月,SS 组女性患儿的子宫体积、卵巢体积分别为(2.8±1.1)、(1.6±0.5)cm3,SH 组分别为(2.7±1.2)、(1.7±0.4)cm3。治疗后12 个月,两组女性患儿子宫体积、卵巢体积小于本组治疗前,差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗前及治疗后12 个月,两组女性患儿子宫体积、卵巢体积组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

治疗前,SS 组女性患儿的乳房发育率、腋毛生长率、阴毛生长率分别为100.0%(32/32)、100.0%(32/32)、84.4%(27/32),SH 组分别为97.0%(32/33)、100.0%(33/33)、87.9%(29/33)；治疗后12 个月,SS 组女性患儿的乳房发育率、腋毛生长率、阴毛生长率分别为34.4%(11/32)、40.6%(13/32)、25.0%(8/32),SH 组分别为36.4%(12/33)、42.4%(14/33)、30.3%(10/33)。治疗后12 个月,两组女性患儿乳房发育率、腋毛生长率、阴毛生长率低于本组治疗前,差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗前及治疗后12 个月,两组女性患儿乳房发育率、腋毛生长率、阴毛生长率组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

性早熟是指9 岁前(男童)或8 岁前(女童)呈现第二性征的发育,其主要分为非促性腺激素依赖性和促性腺激素依赖性,前者被称为假性性早熟,后者被称为CPP。临床上,CPP 患儿的发病率较难估计,亦有报道指出15000 儿童就有1 例CPP 发生,CPP 女性患儿发生率则比男性患儿高出10 倍［6］。CPP 患儿内、外生殖器发育和第二性征较正常儿童过早出现,女性CPP 患儿则月经初潮较正常儿童提前；同时,骨骺线过早闭合、生长迟缓等现象的出现也会对其成年期最终身高产生一定影响。由于患儿性腺发育较早,相比于正常儿童,其生长发育时间也会缩短,这会造成患儿成年期最终身高不足遗传靶向身高；与此同时,CPP 也会引发患儿较早出现第二性征。因此,CPP 的出现会给患儿及其家庭产生生理、心理及社会方面的各种负担。相关研究指出［7］,在大脑垂体中提取人生长激素可对垂体性侏儒症患儿特发性生长激素缺乏症进行有效治疗。然而,天然提取生长激素的数量比较有限,也存在传染病风险,故临床应用不是很普遍。近些年,随着重组DNA 技术的发展,重组人生长激素的合成为CPP 的治疗提供了更多便利。重组人生长激素主要通过基因技术合成的活性大分子物质,其与人体自身分泌的生长激素结构相同,临床用药可促使人体骨骼线性生长。有研究认为［8,9］,应用生长激素治疗非生长激素缺乏的患者能够增加生长速度,促使最终成年高度得以有效改善,提示生长激素能够明显改善患者的生长速度和最终身高。但目前临床对于生长激素用药剂量的选择尚未达成共识,本研究通过生长激素不同剂量用药治疗效果的比较,进一步探讨了生长激素治疗CPP 患儿的临床效果。本研究结果显示：与治疗前比较,SS 组、SH 组患儿治疗后△BA/△CA 和GV 下降,骨龄和PAH 上升,LH 和FSH 水平显著降低,差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明生长激素用于治疗CPP 患儿在延缓骨龄成熟、延迟骨骺线闭合时间、降低GV、促进骨骼线性生长方面有着突出效果；同时,生长激素的使用能够为患儿身高的增长争取更多的宝贵时间,有助于促使PAH 明显提高。另外,由于女性CPP 患儿的发生率显著高于男性患儿,本研究CPP 患儿也主要以女性患儿为主,故重点对女性CPP 患儿的子宫体积、卵巢体积及第二性征变化情况进行了分析。研究结果显示,与治疗前比较,SS 组、SH 组女性患儿子宫体积、卵巢体积明显减小,差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明给予CPP 患儿生长激素治疗可以有效降低雌激素水平；另一方面,生长激素的使用可以通过改善神经内分泌功能达到治疗CPP 患儿的目的。在第二性征变化方面,与治疗前比较,SS 组、SH 组女性患儿治疗后乳房发育率、阴毛生长率、腋毛生长率有所降低,差异具有统计学意义(P＜0.05)。亦有研究［8］经重复测量资料的方差分析对小剂量与大剂量生长激素治疗CPP 患儿的效果进行了评价,其结果显示不同处理措施与测定时间因素间存在交互作用,进一步固定处理措施因素的分析结果显示大剂量生长激素用药组、小剂量生长激素用药组患儿治疗前及治疗后6、12 个月的生理参数、子宫体积、卵巢体积、LH 和FSH 水平组内比较差异有统计学意义(P＜0.05)；进一步固定测定时间因素的分析结果显示：两组患儿治疗前及治疗后6、12 个月上述指标组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。与本研究结果一致,提示大剂量生长激素与小剂量生长激素治疗CPP 患儿的疗效相当,相比于大剂量生长激素用药,小剂量生长激素用药治疗CPP 患儿也能获得令人满意的临床疗效。

综上所述,生长激素用药能够提高骨龄、PAH,降低△BA/△CA、GV、LH 和FSH 水平,缩小女性患儿子宫体积、卵巢体积且延缓其乳房发育、阴毛生长、腋毛生长,其用于CPP 患儿的治疗可取得满意的治疗效果。采取小剂量生长激素治疗CPP 患儿在延缓GV、改善神经内分泌功能、控制疾病发展方面与大剂量生长激素治疗的临床效果相当。