朱 延，徐 健

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是全球患病率最高的慢性肝脏疾病。其发病机制为非酒精刺激下肝脏脂质代谢紊乱导致脂质在肝脏细胞中过度积聚，且多与2型糖尿病、代谢综合征相关。NAFLD病人约占世界人口的25%[1]。流行病学研究发现，60岁以上人群中，NAFLD患病率高达40%[2]。心房颤动是目前最常见的心律失常之一，年龄为其患病率与发病率增加的独立危险因素。在临床实践中，NAFLD与心房颤动的发病人群具有重合性，尤其是在老年群体中。现对NAFLD与心房颤动相互关系的研究进展做一综述，以期对心房颤动的预防、治疗、长期控制策略提供新思路。

1 NAFLD与心房颤动的关系

Zhang等[3]的横断面研究发现，在我国老年病人中，NAFLD与心房颤动患病风险增加有关，相对于无心房颤动的病人，心房颤动群体中NAFLD患病率上升(46.2%与30.6%，P=0.037)；同样，根据有无NAFLD进行群体划分，心房颤动的患病率差异也有统计学意义(1.8%与3.4%，P=0.037)。不仅患病率，NAFLD同样影响心房颤动的发病率。OPERA研究为1项前瞻性队列研究，该研究入选通过超声诊断为NAFLD的病人，并在随访过程中记录心房颤动的发生情况，随访16.2年发现，NAFLD组的心房颤动发病率同样高于非NAFLD组(14.9%与7.9%，P=0.001)，且心房颤动与非心房颤动病人NAFLD患病率比较，差异也有统计学意义(25%与40%，P=0.001)[4]。Zhou等[5]研究发现，NAFLD与心房颤动发生相关，且NAFLD可增加心房颤动2.6倍发生危险。但这些结论均来自观察性研究，尚不足以说明因果关系。

2 NAFLD与心房颤动相互联系的机制

NAFLD与心房颤动之间相互联系的机制主要包括心外膜脂肪垫增加、心肌重构、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活、全身炎症反应、胰岛素抵抗等。这些机制并非独立存在，而是共同影响，在NAFLD与心房颤动相关关系中起协同作用。

2.1 心外膜脂肪垫增加 心外膜脂肪垫为心肌组织与心包之间与心肌紧密连接的脂肪组织，主要位于房室间沟和室间沟内，同时包绕心尖、心房和心耳，起到缓冲的作用，同时可作为心脏的能量储备库[6]。心外膜脂肪垫为自主神经节丛(GP)的重要组成部分，且GP激活是心房颤动发生的基础[7]。NAFLD发病与高脂肪摄入有关。近期1项横断面研究发现，NAFLD相对于非NAFLD病人，其心外膜脂肪垫质量更大[8]。此外，高脂饮食或超重也可导致包括心外膜脂肪垫的异位脂肪沉积。Thanassoulis等[9]通过1项纳入3 217例参与者的研究，通过多层螺旋CT扫描估测心外膜脂肪垫质量，发现心房颤动的发生与心外膜脂肪垫质量有关，并对临床心房颤动发生的危险因素(包括体质指数、心力衰竭、心肌梗死及其他部位脂肪沉积，包括胸廓内脂肪和腹部内脏脂肪)调整后，心外膜脂肪垫质量仍可作为预测心房颤动发生的危险因素。Gaeta等[10]的1项系统综述结果显示，心外膜脂肪垫的质量与心房颤动发生有相关性，并且持续性心房颤动相对于阵发性心房颤动的脂肪垫质量更高(P=0.01)。

综上所述，NAFLD可能通过增加心外膜脂肪垫厚度增加心房颤动发生的危险性。

2.2 心肌重构 Jung等[11]通过对20 821名参与者进行现况调查，校正了包括体质指数、高血压、高脂血症、糖尿病及胰岛素抵抗因素后，发现NAFLD病人相对于正常人，其左心舒张功能降低，并且脂肪变性的严重程度与左心舒张功能重构程度相关。心脏舒张功能降低则造成舒张期心室不能完全舒张，进一步导致左房内压力变大，这是心房颤动发生的基础。随后，Simon等[12]的1项病例对照研究同样得出了相同的结论，此外，该研究发现NAFLD与心室壁增厚有关。Uetake等[13]研究发现，心室肌肥厚可导致心室僵硬程度增加，后者也与心房颤动发生相关。心脏舒张功能降低的机制目前尚不完全清晰。LEE等[14]通过对心肌行正电子发射断层扫描(PET)评估葡萄糖摄取，结果发现，NAFLD病人心肌细胞对葡萄糖摄取低于非NAFLD病人，提示心肌细胞能量摄取障碍可能是连接肝脏脂肪变性与心室舒张功能障碍的桥梁。此外，心外膜脂肪垫的增加也会限制心肌舒张，导致心肌重构。不仅是心室肌重构，NAFLD同样可影响心房肌。Mahfouz等[15]通过超声心动图评估房间隔脂肪厚度(IAST)，并通过左房僵硬程度(LASt)反映左房功能，结果提示，NAFLD组IAST与LASt指数更高。多因素回归分析显示，IAST与LASt是NAFLD群体心房颤动的独立危险因素。除了机械重构以外，NAFLD同样会对心房电生理特性产生影响。Ozveren等[16]通过超声多普勒显像评估心房电机械延迟(EMD)及12导联心电图计算P波离散度，发现二者在NAFLD病人中明显高于正常人，提示NAFLD病人的心房传导受损，并成为心房颤动的危险因素。但目前仍缺乏对NAFLD病人心肌离子通道、心房肌细胞动作电位的改变，为更多的研究提供了思路。

2.3 RAS系统激活 Wang等[17]通过构建SD大鼠肝脏损伤及肝纤维化模型，并测量血管紧张素Ⅱ的含量，发现肝脏损伤会伴随RAS系统激活，提示二者之间联系紧密。Wu等[18]通过高胆固醇饮食构建小鼠NAFLD模型，测定肝内血管紧张素Ⅱ与肾素含量，发现二者与NAFLD呈正相关，并进一步验证了RAS系统的激活会加速NAFLD的形成与发展。Tiao等[19]通过动物实验发现，通过抑制RAS系统可改善高脂肪饮食诱导的NAFLD。Pelusi等[20]研究发现，RAS系统抑制剂可以防止NAFLD发展至肝纤维化。Oikonomou等[21]的1项系统综述纳入了12项观察性研究，阐述了NAFLD与高血压之间互为危险因素，并且这种关系独立于超重及其他代谢综合征的范围之外，甚至在血压正常的人群中，血压升高同样是NAFLD的独立危险因素。因此，NAFLD与RAS系统是互为因果、相互促进的关系。Li等[22]综合分析了15项随机对照试验，证实了RAS系统抑制剂可有效预防心房颤动复发，提示心房颤动的发生与RAS系统激活有关。

2.4 全身炎症反应 既往研究证实，心房颤动既可以触发全身炎症反应，同时也可以作为炎症反应的结果[23]。Targher等[24]对NAFLD病人血清学炎症指标进行检测，发现炎性指标超敏C反应蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂-1升高，同时具有抗炎作用的脂联素水平明显降低。除了炎症反应以外，脂联素本身也可将NAFLD与心房颤动联系起来。Käräjämäki等[25]认为，脂联素水平降低是NAFLD与心房颤动的共同机制，低脂联素也可以解释全身炎症在NAFLD和心房颤动之间起到的重要作用。Sinner等[26]指出丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及谷氨酰转肽酶的升高增加了心房颤动发生的危险，Zhang等[3]的研究得到了相同的结论，同样提示炎症反应在NAFLD合并心房颤动过程中的重要作用。

2.5 胰岛素抵抗 Asrih[27]研究发现，NAFLD与胰岛素抵抗有密切的关系。Wang等[28]通过对代谢综合征病人的研究发现，P波离散度及最长宽度与胰岛素抵抗独立相关，提示胰岛素抵抗可能导致心房颤动的发生。Hijioka等[29]对阵发性心房颤动行射频消融的病人进行随访，发现胰岛素抵抗的病人术后心房传导速度较无抵抗的病人降低，且心房颤动的复发率更高，提示胰岛素抵抗可以促使心房电重构，为心房颤动发生提供基础。Maria等[30]构建胰岛素抵抗合并心房颤动的大鼠模型，发现其心房肌无纤维化，但心房肌细胞胰岛素敏感的葡萄糖转运体被下调，肌细胞能量产生受到影响，导致离子通道如Na+-K+-ATP酶与钙通道功能被抑制，是心房肌细胞产生早后除极与迟后除极，即电重构。Garg等[31]通过对空腹与葡萄糖耐量后测量证实胰岛素抵抗与心房颤动发生之间并无相关性。Cho等[32]对SPRINT研究数据的横断面分析提示，在心血管疾病风险升高的老年病人中，胰岛素抵抗并不是预测心房颤动发生的危险因素。因此，需要更多深入的研究探明胰岛素抵抗与心房颤动发生的关联。

3 NAFLD对心房颤动管理的影响

Whitsett等[33]通过对NAFLD病人的研究发现，在活检证实的NAFLD病人中，心房颤动的发生率约为4.6%，而且更容易发生心力衰竭和脑血管事件，所有的NAFLD合并心房颤动的病人其抗凝评分均≥2分，提示两种疾病同时出现会增加心房颤动的栓塞风险。若病人已发展成为肝硬化失代偿期，应用抗凝药物将增加出血风险，尤其是对于合并食管胃底静脉曲张的病人[34]。路晓茅等[35]研究发现，在2型糖尿病合并NAFLD的病人中，总胆固醇是心房颤动发生的危险因素。他汀类药物是目前广泛认同的抗炎症药物，并可提升脂联素水平，降低NAFLD和心房颤动的发病率[35]。RAS系统阻滞剂能抑制心肌纤维化，预防心房颤动发生，同时也可以抑制肝纤维化，可用于治疗NAFLD合并心房颤动[36-37]。

4 小 结

心房颤动和NAFLD都是最常见的慢性疾病之一，但目前对心房颤动和NAFLD同时发生仍有许多问题未得到明确的答案，需要开展更多深入的研究阐明两者之间的机制，且NAFLD为心房颤动的治疗和预防提供了新的潜在的靶点。