董 菲，高 群，周 鹍，李 星，靳嘉麟，蔡 芸，曲信彦，董巧稚，林 谦

目前，我国的高血压患病率较高[1]，但高血压并没有得到有效的治疗和控制。而高血压相伴的心血管并发症心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是高血压病程中常见的病理过程，长期血压增高易导致左心室器质性病变、心肌电-机械传动障碍，主要体现为心脏的收缩和舒张功能障碍，与胶原的代谢密切相关[2-3]。心肌纤维化是指以胶原比例失调且排列紊乱为主要特征的疾病，其原因为各种原因导致的心肌细胞外基质过度沉积以及心脏间质成纤维细胞过度增殖。因此，研究高血压心肌纤维化的机制对于改善高血压的预后是十分有必要的。本研究综述高血压心肌纤维化发病机制的研究进展，为高血压心肌纤维化的治疗提供依据。

1 转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)抗氧化通路与心肌纤维化

Nrf2是一种广泛分布于心脏和血管组织内的机体内源性抗氧化信号通路[4]，与心肌抗氧化应激能力密切相关。由于高血压导致的压力负荷过重而诱导的心肌纤维化病理过程中，心肌组织耗氧量增加，处于相对缺氧状态，氧化和抗氧化系统平衡遭到破坏，抗氧化能力明显降低，进而导致心肌细胞内核酸、脂质、蛋白质等异常氧化，引起心肌细胞功能异常、坏死和凋亡，导致心肌纤维化[5]。而Nrf2是重要的抗氧化通路，上调下游多个抗氧化靶基因的表达，减少氧化应激物形成，抑制心肌纤维化。孟哲等[6]通过使用积雪草酸提高Nrf2活性，并增加通路相关蛋白表达，抑制了心肌纤维化过程。

2 基质金属蛋白酶抑制剂(TTMPs)/基质金属蛋白酶(MMPs)靶点与心肌纤维化

心肌成纤维细胞合成的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是导致高血压心肌纤维化的关键环节，以Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原为主，其含量可用来评估心肌纤维化的程度。心肌纤维化时，心肌纤维细胞增生，胶原沉积增加，排列紊乱。MMPs是存在于心肌组织中的能启动降解所有心脏基质成分的蛋白酶[7]，而TIMPs是MMPs的特异性阻断因子，二者都由纤维细胞合成分泌，TTMPs/MMPs是保持ECM动态平衡的主要靶点。MMPs/TIMPs比值降低或MMPs低表达会导致胶原合成大于降解，胶原过度沉积，心室壁增厚，出现心肌纤维化。反之，则心室壁变薄、心腔扩大。MMPs中与心肌组织中变性的纤维组织具有底物亲和力的明胶酶基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)与心血管疾病关系最为密切[8-9]。研究表明，通过使用环孢霉素A诱导TIMPs表达，心肌纤维化加重[10]；而改善MMPs与TIMPs的比值，促进MMP-2、MMP-9的表达，抑制基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)，可以延缓心肌纤维化[11]。袁晓晨等[12]通过吡格列酮调节自发性高血压大鼠(SHR)心肌中MMPs/TIMPs平衡，促进胶原降解，抑制心脏胶原沉积，从而抑制高血压心肌纤维化。

3 细胞外信号调节蛋白激酶1/2(Erk1/2)和p38信号通路与心肌纤维化

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路是真核细胞中参与调节细胞增殖、分化、凋亡及氧化应激各个过程的一个重要细胞信号转导通路，是参与心肌纤维化调控的重要环节。其主要信号转导途径Erk1/2和p38蛋白激酶可被多种氧化应激物激活，促使心肌纤维化相关基因的转录及表达，主要表现为胶原合成和分泌增加，心肌成纤维细胞转化、增生，最终导致心肌纤维化[13-14]。有研究表明，长期给予心肌梗死大鼠RWJ-67657(一种p38抑制剂)，可以有效抑制心肌间质纤维化并延缓心肌纤维化的进程[15]；上调miR-21可以引起Erk1/2活性增强，导致心肌纤维化的进程加重及心脏损害[16]。

4 TET-主动去甲基化-内皮间充质转化(EndMT)轴与心肌纤维化

表观遗传学是在研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的遗传和变化的一门遗传学分支学科，其机制具有遗传性及可塑性。而DNA甲基化是目前研究最为深入的表观修饰形式。DNA甲基化常发生在哺乳动物细胞中易于表观修饰的一个特定的二核苷酸位点CpG岛。CpG岛位于启动子区域，在健康人体细胞内，高达90%的CpG岛被甲基化，在此过程中，S-腺苷甲硫氨酸(S-aedeosyl methionine，SAM)被甲基转移酶(DNA methyhransferase，DNMT)催化并主要转移到CpG双核苷酸序列的胞嘧啶第5号碳原子上。甲基转移酶-1(DNMT1)负责维持在甲基化DNA复制过程中半甲基化状态的DNA。DNA甲基化与蛋白质编码基因的转录沉默密切相关，并调控蛋白质的功能。

EndMT是上皮-间质转化的一种形式，其特征是内皮细胞标志的丢失和间质细胞标志的上调[17]，具体表现为内皮细胞在某些环境下如缺氧、高血压、转化生长因子-β(TGF-β)等刺激下，开始分解，改变表型并迁移到周围组织中转变为间充质细胞。Zeisberg等[18]通过结扎转基因大鼠动脉，构建高血压模型，发现高血压心肌纤维化大鼠的心脏成纤维细胞大约有三分之一来源于内皮细胞，而且转化生长因子-β1(TGF-β1)依赖Smad介导的EndMT可以通过具有内皮保护作用的重组骨形态蛋白-7(BMP7)抑制，表明过度的EndMT是心肌纤维化的重要机制。

5 瞬时受体电位C亚族通道(TRPC)与心肌纤维化

瞬时受体电位通道(TRP)超家族是具有收缩、增殖、细胞死亡等基本功能的多功能细胞传感器，并由28个哺乳动物阳离子通道组成，其中TRPC通道的表达与多种心脏疾病密切相关，如心肌纤维化、心力衰竭、心脏肥大等，已成为人类治疗心血管疾病的重要新型药物靶点。TRPC通道家族属于钙库操控性钙通道(store operate calcium channel，SOCC)的一种，主要通过调控钙离子的内流与释放，调节血管张力、通透性、分泌等功能[19]，TRPC通道包含7个亚型，常以异聚体的形式组成通道，可允许钙离子等阳离子通过，是参与心肌纤维化的重要环节[20-21]。生理状态下，TRPC通道在心肌成纤维细胞上表达较低，病理状态下如高血压导致TRPC介导的钙离子内流增加，激活钙调磷酸酶(CaN)信号通路，促使T细胞核因子(NFAT)信号转录因子激活，诱导磷酸化下游细胞外信号调节激酶，进而使Ⅰ型、Ⅲ型胶原组成比例增加，出现心肌纤维化，进一步导致心室重构。既往研究表明，盐敏感高血压大鼠心肌细胞中瞬时感受器电位通道C1(TRPC1)的表达量明显增加，其与心肌纤维化程度有关[22]。TRPC通路介导钙离子进入成纤维细胞后，可诱发成纤维细胞纤维化级联瀑布[23]；而阻滞不同亚型的TRPC通道，均可明显减少钙电流，抑制心肌纤维化过程。

6 丝切蛋白-1(Cofilin-1)与心肌纤维化

在高血压心肌纤维化病理变化中，存在于心肌间质中的心肌成纤维细胞通过增殖、分裂及分化为肌成纤维细胞，导致胶原蛋白合成和降解失衡，最终出现心肌纤维化。骨架结构和骨架蛋白调节蛋白可通过调节成纤维细胞增殖、分裂、迁移，产生抗心肌纤维化的作用。骨架结构包括微丝、微观及中间纤维，Cofilin-1是细胞骨架蛋白F-actin的调节蛋白，其主要功能为结合和解聚F肌动蛋白，抑制G肌动蛋白的聚合，改变细胞骨架结构，从而影响细胞增殖、分裂。阚晓红[24]研究发现，通过葡萄籽原花青素抑制心肌成纤维细胞中Cofilin-1的表达，减少心肌成纤维细胞的分化、减少胶原蛋白Cofilin-1可能的合成和增强胶原蛋白的降解，从而起到抗心肌纤维化的作用，为抗心肌纤维化的新靶点。

7 调节miR-133a的表达与心肌纤维化

miRNA是生物内源性非编码的单链小分子RNA，可负性调控目的基因[25]。miR-133a是正常肌源性细胞高表达的一种miRNA，参与心脏发育及多种心脏病的发病过程[26]。多种心肌重构的动物模型中，均表现出了心肌纤维化、心力衰竭，同时miR-133a表达下降[27-29]。谭文鹏等[30]研究通过上调miR-133a基因在心肌细胞的表达水平，对高血压大鼠的心肌纤维化具有正性调控作用 。陈慧洋等[31]研究发现，miR-133a可通过抑制TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)表达，发挥抗心肌纤维化的作用。

8 高迁移率蛋白(HMGB)/Toll样受体4(TLR4)炎症通路与心肌纤维化

炎症在高血压诱导的心肌纤维化、心力衰竭等多种心血管疾病过程中发挥重要作用[32]。机体血压升高后诱导的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，引起血管内皮损伤、炎症细胞活化，从而激活炎症通路，促使心肌间质中胶原蛋白合成降解失衡，最终出现心肌纤维化。高迁移率蛋白1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)是一种由炎症细胞在肿瘤坏死因子、白介素1或白介素6等炎性因子的刺激下分泌的或由坏死细胞主动释放的核蛋白，释放之后诱导胞膜受体TLR4激活，导致心肌成纤维细胞增殖、分化为肌成纤维细胞，诱发心肌纤维化。因此，调节 HMGB1/TLR4信号通路对于抑制心肌炎症反应，改善高血压心肌纤维化有重要意义。研究显示，在多种心肌纤维化的动物模型中，均伴有HMGB1、TLR4蛋白表达的上调[33-34]。相反，抑制HMGB1或敲除TLR4的基因可明显减轻心肌炎症反应，延缓心肌纤维化的进程并改善心脏功能[35-36]。

9 小结与展望

长期高血压可导致心肌组织中的胶原组织比例失衡，心肌僵硬程度增加，进而降低心室的顺应性，影响心室的收缩和舒张功能，故应进一步研究高血压心肌纤维化的机制，可能在今后通过多个靶点干预高血压心肌纤维化的进展，进而为延缓甚至逆转高血压心肌纤维化提供可能。同时目前对高血压的复杂性、多基因性以及信号通路、靶点等认识有限，高血压心肌纤维化是一种由多种因素综合影响的疾病，但是关于高血压心肌纤维化的研究大部分集中于单基因或单个调节途径、靶点[37]。在今后的研究中需要综合信号传导通路、表观遗传学等研究方法并积极探索新的方法，以更加全面、开阔的思维去探讨高血压心肌纤维化的机制[38]。