王霄霄，王海霞

近年来，高血压的发病率明显上升，并多伴有中心型肥胖、血糖代谢异常、血脂紊乱及血尿酸升高等多种代谢性疾病。高血压及代谢性疾病可能协同作用或互为因果，不仅累及心血管系统，也累及代谢及内分泌系统。这些疾病的聚集发病对靶器官危害更大，也更复杂。现综述高血压与代谢性疾病之间的关系，为其诊治提供依据。

1 高血压概述

高血压指在未使用降压药物情况下，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg；根据血压升高水平，将高血压分为1级高血压、2级高血压和3级高血压，以上定义适用于18岁以上成年人[1-2]。原发性高血压指发病机制不清的高血压，诊断需排除继发性原因，是全球范围内最常见的慢性疾病之一，发病率约为15%[3]。《中国居民营养慢性病状况报告2015》显示，2012年我国高血压患病率为25.2%[4]。高血压是心脑血管疾病中最重要的危险因素，累及心、肾、脑、视网膜、血管等，其中以脑卒中、心功能下降、慢性肾功能不全较常见，病程迁延漫长，致残率、致死率高，给个人、家庭及社会带来沉重的负担。

2 高血压与代谢性疾病

我国人群高血压的患病率呈增长态势[5]，同时中心型肥胖、糖代谢异常、血脂紊乱、血尿酸升高等多种代谢性疾病的发病率也明显上升。随着生活方式、饮食习惯的改变及老年人口数量的增长，由不良生活方式导致的代谢紊乱在高血压的发生、发展中发挥着重要作用[6]。目前，常见的代谢性疾病有糖尿病或糖耐量异常、血脂及脂蛋白代谢异常、肥胖症、高尿酸血症与痛风等。

1920年，瑞典医师Kylin发现高血压、肥胖、痛风经常出现在一个病人身上；1988年，Reaven将胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高脂血症以及高血压定义为“X综合征”[7]。随着社会的发展，此种集结状态发病现象日渐增多，且与心血管病的联系逐渐明确，1998年，世界卫生组织(WHO)将其命名为代谢综合征。2004年，中华医学会糖尿病学分会根据我国居民情况，认为代谢综合征主要组成为高血压、糖尿病或血糖调节受损、中心型肥胖、以高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白血症为特征的血脂紊乱，此外还包括高尿酸血症及微量白蛋白尿[8]。高血压的原因是复杂和多因素的，代谢综合征中的肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱都参与高血压的发病并可以改变其进程。

3 常见代谢性疾病对高血压的影响

3.1 中心型肥胖 中心型肥胖即腹型肥胖，根据WHO建议，肥胖病诊断标准为体质指数(BMI)≥30 kg/m2。而我国居民BMI≥30 kg/m2者仅占5%～10%，但在BMI≥22.3 kg/m2时心血管危险性已经增加。有报道指出，相对于无肥胖和高血压的个体，患有肥胖症的高血压病人BMI和动脉血压具有相关性[9-10]。临床研究也证实，对于肥胖合并高血压病人，控制体重可以使血压下降[11]。

肥胖促进高血压发生的可能机制主要有以下3个方面：①肥胖症大多数伴有胰岛素抵抗及高胰岛素血症，胰岛素抵抗及高胰岛素血症可激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，从而使肾脏钠的重吸收增加[9]。肥胖合并高血压的典型特征就是肾钠重吸收和细胞外液容量增加导致的动脉血压升高。②肥胖者常合并脂质代谢异常和糖代谢紊乱，体力活动相对较少，血管顺应性差，动脉硬化风险显著增加，从而使血压升高。③中心型肥胖所致的“瘦素抵抗”在高血压的发生、发展中也发挥着作用[12]。瘦素是一种由白色脂肪组织产生的多肽激素，其主要功能是通过兴奋交感神经抑制食欲、增加能量消耗来抑制脂肪组织的形成和体重的增加。瘦素抵抗是指机体对瘦素的反应变弱或消失的现象，也被称为“受体耐受”。大多数肥胖者的瘦素抵抗是选择性的，即在抑制食欲和减轻体重方面，瘦素作用下降，但在增加交感神经活性等方面其作用却仍然正常[13-14]。这种状态下瘦素的能量平衡被打破，交感神经活性相对增强，会促进或加重高血压的发生及发展。

3.2 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 胰岛素抵抗是指胰岛素对机体细胞发挥生物学效应的能力减弱，导致机体分泌更多的胰岛素以满足细胞的葡萄糖转运和代谢需要，此外还通过抑制肝糖异生来维持正血糖水平的状态。胰岛素抵抗的临床定义仍然难以确定，因为目前没有一个普遍接受的胰岛素抵抗测试，临床上胰岛素抵抗是结合糖代谢紊乱情况，通过与胰岛素抵抗综合征和代谢综合征的相关代谢后果来识别[15]。肥胖是胰岛素抵抗最常见的原因，胰岛素抵抗的发生随体重增加而增加，随体重下降而下降，提示肥胖不仅和胰岛素抵抗相关，还可能参与了胰岛素抵抗的过程[16]。

胰岛素抵抗参与高血压发生的可能机制有以下几点：①胰岛素抵抗导致高胰岛素血症的发生，而高胰岛素血症可以促进肾小管(主要为近曲小管)对水钠的重吸收，使水钠潴留、外周循环容量增加，从而升高血压。②胰岛素抵抗使交感神经活性及RAAS系统的兴奋性增高[17]，脂肪组织也拥有局部产生RAAS系统产物的能力，并通过自分泌、旁神秘、内分泌的形式参与肥胖和高血压的发生。③高血浓度的胰岛素可直接或间接地通过胰岛素生长因子，刺激动脉平滑肌细胞增生、肥大，促进平滑肌细胞从血管中层向内膜迁移，使动脉内膜增厚、血管重塑、管腔狭窄、阻力增加[18]。④正常情况下胰岛素可以通过抑制电压门控通道、激活Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶来降低细胞内Na+及Ca2+的浓度，进而降低血管阻力。但在胰岛素抵抗时，胰岛素的这种作用被钝化、抵消[19-20]。细胞内高Na+及Ca2+浓度使得细胞水肿、平滑肌肿胀、血管反应性和收缩增强，外周阻力变大导致血压上升。⑤胰岛素受体存在于血管内皮细胞和平滑肌细胞中，胰岛素可通过释放局部活性物质尤其是一氧化氮(NO)来调节组织的内皮细胞功能、血管紧张性以及血液流动。此外，有报道提示胰岛素可刺激血管平滑肌细胞中内皮生长因子的合成与释放，这可能和胰岛素抵抗状态下的NO代谢异常有关，胰岛素抵抗时血管内皮细胞分泌内皮素和NO的平衡被打破[21]；而内皮素是强力血管收缩剂，可引起外周阻力增加，促进平滑肌细胞及心肌细胞的增殖，引起心血管重塑。升高的血压会加重血管内皮损伤，使内皮细胞分泌内皮素和NO之间的平衡进一步被破坏。

3.3 血脂代谢紊乱 血脂是指血浆中的三酰甘油、胆固醇和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称。血脂异常(dyslipidemia)指血浆中脂质的量和质的异常。脂质水溶性差，在血浆中以与蛋白质结合的脂蛋白形式存在，故血脂异常实际上也表现为脂蛋白异常。人体的脂蛋白代谢主要有3条途径：①外源性途径，即摄入的三酰甘油和胆固醇在小肠中形成乳糜微粒(CM)并代谢；②内源性途径，即肝脏合成的极低密度脂蛋白(VLDL)转变为低密度脂蛋白(LDL)，以及LDL被肝脏和其他器官代谢；③胆固醇逆转运途径，即高密度脂蛋白(HDL)携肝外胆固醇至肝内代谢。在这些途径中，LDL是主要的胆固醇携带脂蛋白，约占75%[22]。致动脉粥样硬化及心血管风险增加的血脂异常主要指高三酰甘油血症以及低高密度脂蛋白血症。

血脂异常在高血压发病中的可能机制有：①血脂代谢异常时，血液黏稠度增加，血流阻力增大，促使高血压发生。②脂质颗粒进入动脉壁后结合细胞外基质分子，并通过氧化和其他过程进行修饰，增加血管炎症[23]；血管内巨噬细胞大量摄取脂质转变为泡沫细胞并形成“脂纹”，使血管中层的平滑肌细胞增殖并导致纤维帽和斑块形成，血管硬化及顺应性下降，促进高血压的发生。③血液中游离脂肪酸(FFA)的升高可使脂肪组织中脂肪酸过度非β氧化，导致脂质过氧化产物和三酰甘油产物释放并沉积在心脏、胰岛和肝脏，最终使其发生凋亡和纤维化，即脂毒性[24]；FFA还可导致胰岛素抵抗[25]。④脂肪细胞的细胞毒性作用会损害胰岛素信号通路、改变过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR-γ)来调节基因表达，反过来增加脂肪酸的摄取和氧化，PPAR-γ与脂肪细胞的分化、脂肪的储存和胰岛素敏感性相关，存在于内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞以及巨噬细胞中，其激动剂可以对抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在体内和体外的作用[26]，减少非脂肪细胞中脂质产生的同时增加脂肪细胞中的脂质沉积、缓解系膜扩张、减少肾小球高滤过和尿蛋白排出。⑤具有血管保护作用的脂联素，在较瘦的个体中表达较高，并和高胰岛素敏感性和低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达相关[27]。脂联素在肥胖和血脂异常的情况下分泌减少并使阻力血管内皮功能异常，对胰岛素抵抗的发生具有协同作用。

4 小 结

近年来，人们对心血管病多重危险因素的作用以及心、脑、肾等高血压相关靶器官保护的认识不断深入，但对有关高血压的发病机制仍没有统一的认识。交感神经兴奋性增加、RAAS系统激活、血管平滑肌离子转运异常、肾性水钠潴留以及胰岛素抵抗等异常都参与了高血压的发病。代谢性疾病在高血压的发生、发展中具有重要作用。心脏、血管是高血压病理生理作用的主要靶点，主要累及心、脑、肾、视网膜等组织器官，以脑卒中、心功能下降、慢性肾功能不全较为常见。

代谢综合征主要以高血压、中心型肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖调节受损、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症为特点，是多重危险因素的聚集，起病与遗传、环境有关，涉及代谢、内分泌、心血管、神经等多学科，目前发病机制还有待深入研究。代谢综合征中主要的靶器官损害包括心肌重构、心肌缺血、动脉粥样硬化、早期肾功能损害等，以多重危险因素聚集为特征，以腹型肥胖和运动减少为始动因素，以脂毒性和胰岛素抵抗为重要环节，以心血管损害为主要后果。多种危险因素聚集的协同作用，对靶器官造成的危害比单一因素更大，也更复杂。

尽管遗传性及继发性因素在高血压的病因中占相当一部分，但代谢紊乱仍为高血压的主要危险因素。因此，高血压可被认为是由多重心血管代谢危险因素引起的高血压综合征。为了明确代谢异常在高血压发病机制中的重要性，有研究提出了代谢性高血压的概念，其常见的临床类型包括肥胖相关性高血压、糖尿病引起的高血压、家族性血脂异常相关性高血压、代谢综合征、高半胱氨酸血症高血压、盐敏感性高血压等[28]。这些代谢相关性高血压部分由代谢异常引起，还有部分首先引起血压升高，然后出现代谢异常。其集结发病提示高血压与代谢性疾病协同作用。但在临床实践中很难确定高血压和代谢综合征的因果关系。目前，人们对高血压及其并发症和代谢性疾病的相关性的认识仍有待深化。