杨晓利，瞿惠燕，戎靖枫，杨天舒，刘 茜，徐基杰，周 华，赵燕燕

21 世纪以来，心力衰竭已经是心血管疾病中唯一发病率、住院率、病死率及医疗费用均明显升高的病种。2016年流行病学研究表明，全球心力衰竭病人已达2 300万人[1]，5年死亡率高达42%[2]。心力衰竭发生后，心肌细胞明显受损，凋亡的心肌细胞不具备再生能力，心脏应对损伤的响应机制主要表现为心肌纤维化，心肌纤维化的病理过程的特征是心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)异常增加，其次是心肌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积，胶原组成变化和瘢痕形成，从而继续维持心脏结构的病态完整性[3]。因此，心肌纤维化是心力衰竭的关键病理联系，应进行深入的机制研究以预防和治疗心肌纤维化，从根本上阻断或延迟心肌纤维化，保护心脏功能，寻找治疗心力衰竭的新靶点至关重要。然而心肌纤维化的发病机制目前尚不十分明确，既往研究表明其发生发展受到多种因素调节和控制。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)

柯英杰等[4]认为RAAS系统不仅是机体内分泌的重要组成部分，而且是心肌细胞在压力或容量负荷等因素影响下的主要应答系统。心肌受损后，血流动力学发生改变、心肌纤维化重塑、心肌硬度增加和顺应性降低刺激心肌细胞内源性的血管紧张素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，AngⅡ)分泌。王咏等[5]认为心力衰竭病人心脏收缩力下降，肾血流量减少，从而激活RAAS，使血液和组织中如肾素、AngⅡ、醛固酮(ALD)、内皮素、抗利尿激素及细胞因子等多种物质水平上升，其中AngⅡ和醛固酮是导致心肌纤维化的主要效应分子，可通过多种信号通路参与心肌纤维化的形成。姜秀春等[6]认为 AngⅡ是以受体为介导发挥作用，经酪氨酸激酶使细胞外信号调节激酶(ERK)被激活，使成纤维细胞增殖，增强Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白基因表达，降低胶原酶活性，从而影响胶原清除。宋秉春等[7]主张醛固酮可合成心肌成纤维细胞、增加心肌间质分泌及心肌Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维含量等。大量临床试验证实，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可降低高血压病人血压，显著减少巨噬细胞和单核细胞数量，减轻心肌纤维化。醛固酮是一种独立于AngⅡ的心血管危险因素因子，其增加还原型辅酶Ⅱ氧化酶和超氧阴离子浓度，降低血管内皮一氧化氮(NO)活性，调节冠状动脉和周围血管的炎症，是影响心肌纤维化的重要因素之一[8-9]。除了循环中RAAS系统外，AngⅡ和醛固酮还以自分泌和旁分泌的方式在心脏组织局部发挥致纤维化的作用。

2 细胞因子

心肌纤维化发生与转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、AngⅡ、醛固酮、钙离子、儿茶酚胺、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、整合素、细胞黏附分子、干扰素-γ、糖皮质激素等细胞因子有关。

ECM在心肌中过多沉积导致心肌硬化、心脏收缩和舒张功能下降。其主要由心肌组织中的Ⅰ型和Ⅲ型纤维胶原组成。研究证实，TGF-β是导致心肌纤维化的一个重要细胞因子，与Ⅰ型、Ⅱ型胶原纤维上的转化生长因子-β1(TGF-β1)受体结合并激活TGF-β1/Smad通路，引起CFs分化为肌成纤维细胞，参与ECM蛋白的合成。AngⅡ被认为是一种局部生长调控剂，可激活Ⅰ型受体，促使心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，大量合成ECM，导致心肌纤维化，还可使细胞膜上Ca2+通道被激活，使细胞内Ca2+增加，促进CFs的有丝分裂、增殖和Ⅰ型、Ⅲ型胶原基因高表达，引发纤维化。肖一佳等[10]主张血中儿茶酚胺可直接作用于心肌细胞，使其膜上的Ca2+通道被磷酸化，引起Ca2+内流增加，间接作用于其β受体，激活G蛋白和腺苷酸环化酶，升高细胞内环腺苷酸水平，引起心肌细胞坏死和凋亡。还能促进心肌蛋白合成胶原沉积，导致心肌纤维化。醛固酮能通过剂量依赖性方式刺激胶原合成，其与血流动力学因素无关，但这种作用可被其拮抗剂螺内酯逆转。醛固酮可与心肌成纤维细胞膜上高亲合力的Ⅰ型受体结合，促进Ⅲ型胶原堆积。在此过程中对基质金属蛋白酶(MMPs)无影响；长期输注醛固酮可增加血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)、血管紧张素转换酶(ACE)、内皮素(ET)及其受体等的合成，提示醛固酮一定程度上是经过以上因素的间接作用而引发纤维化。

3 血管内皮功能障碍和心血管活性物质

血管内皮细胞是单层连续细胞，其覆盖血管腔的表面并表达对特定组织的内皮特异的细胞表面蛋白。冠状动脉内皮可调节心肌细胞和心肌成纤维细胞的代谢，影响心肌纤维化的进程。内皮及其所分泌的缓激肽、ET、NO、前列环素I2、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血栓素A2、利钠肽、脱氧皮质酮及血小板衍生生长因子等血管活性物质，在心肌纤维化的发生与转归中起关键作用。缓激肽产生于组织中的激肽酶Ⅱ降解过程中，其抑制胶原增生，而AngⅡ有激肽酶Ⅱ的活性，如果抑制AngⅡ，则可减少缓激肽降解，升高局部缓激肽浓度。ET是一种由心肌成纤维细胞和心肌细胞合成和分泌的生物肽活性物质，具有收缩血管、促进心脏成纤维细胞增殖及胶原合成的作用。聂慧娟等[11]认为ET通过自分泌、旁分泌途径引起强烈的收缩血管作用，增加 AngⅡ合成，导致胶原积聚而引发心肌纤维化。NO可抑制肾素释放、 影响AngⅡ生成和防止血浆中ET水平过高，其合成或分泌不足均可促使AngⅡ诱发心肌纤维化。NO还能够经过浓度依赖途径抑制胶原蛋白合成而降低心肌纤维化，被认为是一种有效的抗心肌纤维化因子。前列环素I2以浓度依赖方式使体外培养的心脏成纤维细胞合成胶原下降及基质金属蛋白酶-1(MMP-1)活性显著增加，而在胶原降解过程中，MMPs主要发挥负责Ⅰ型和Ⅲ型胶原降解的关键作用。CTGF是TGF-β的下游介质，往往作为其他始动因子的中间环节，经过促进细胞的有丝分裂、CFs增殖和迁移、ECM沉积、形成肉芽组织、合成胶原及诱导细胞凋亡的方式发挥促纤维化作用[12]。而直接诱导纤维化的作用不明显。CTGF亦是一种CFs中胶原蛋白合成的有效调节因子，其可增加人缺血心肌组织表达，并和参与ECM重塑的基因有关。

4 MMPs/MMPs组织抑制因子(TIMPs)

心肌纤维化是指心肌中胶原纤维的过度沉积，尤其是由胶原纤维合成和降解不平衡所致。胶原纤维的降解受胞外MMPs及TIMPs共同调节。MMPs是锌依赖性内肽酶，是控制ECM平衡的主要酶和心肌梗死后心脏重塑的因素[13]。樊小容等[14]研究认为MMPs组织抑制因子-1(TIMP-1)是一类广泛存在于体液和组织中的糖蛋白，几乎能够抑制所有MMPs活性，主要抑制MMP-1、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活性。TIMP-1和MMPs等在胶原降解系统发挥共同维系正常心肌结构和功能的作用，TIMP-1/MMPs比值变化引起胶原合成及降解失衡，导致心肌纤维化。Hung等[15]证实，醛固酮可诱导TIMP-1的表达，降低MMP-1活性，促进胶原蛋白聚集及心肌纤维化。

5 microRNA

microRNA是一类内源性非编码短链RNA。多种microRNA不仅在心肌梗死后心肌重构与心肌纤维化的慢性过程中发挥作用，而且在肿瘤、神经系统疾病及衰老的病理过程中调节机体细胞增殖、分化、代谢与凋亡。microRNA的类型不同其作用也不同[16]，miR-24、miR-29、miR-208a、miR-590、miR-199b、miR-433、miR-146、miR-154等具有抗纤维化作用，而miR-21、miR-34a、miR-503、miR-133等可促进纤维化发生。

肖红梅等[17]认为，miR-24上调可减少心肌纤维化及心脏成纤维细胞的分化和迁移。而Thum[18]观察发现，miR-29分泌减少能够使胶原蛋白、弹性蛋白以及原纤维蛋白基因编码的抑制得到解除，增加ECM，引发心肌纤维化。van Rooij等[19]首次发现miR-208有诱发心肌肥厚及纤维化的作用。高辉等[20]证实，miR-590能够使AngⅡ诱导的TGF-βⅡ型受体、心肌成纤维细胞分化和胶原蛋白高表达受到抑制。Xiao等[21]研究证实，间歇性有氧运动可经miR-29a和miR-101a的表达上调，抑制TGF-β1通路活化，降低心肌梗死后的纤维化和疤痕形成。亦有观察发现，miR-21表达增强可使ERK-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路抑制因子SPRY1被抑制，从而使心肌成纤维细胞该信号通路活性增强，促进成纤维细胞存活并分泌生长因子；也可抑制TGF-βⅢ型受体，增加胶原产生，导致心肌纤维化[22-23]。Brønnum等[24]进一步证实了miR-21可在程序性死亡因子(PDCD)4和 SPRY1上起作用，参与内皮-间质细胞和上皮-间质细胞的转化，促进心脏重塑。Huang等[25]研究认为，miR-34a能够使TGF-β促心肌纤维化效应增强，而TGF-β又能促进miR-34a表达。Matkovich等[26]观察发现增强心肌细胞miR-133过表达可以减弱压力负荷诱导的纤维化和减少心肌细胞凋亡。

6 脂肪因子和糜酶

脂肪因子既能通过MAPK GSG路径特异性增加胶原纤维的合成， 也能经P38 MAPK、信号转导与转录激活子(STAT)方式缓解心肌纤维化；并影响心肌纤维化进程。但目前研究发现，脂肪因子大多与高血脂、高血压等致病因素共同发挥致心肌纤维化作用[27]，单一脂肪因子对心肌纤维化无明显影响。脂肪因子是构成促纤维化和抑制纤维化的复杂调节网络，参与心肌纤维化的发生和发展过程。有研究证实，糜酶对AngⅡ的生成和维持，尤其是心室AngⅡ的生成发挥着关键作用[28]。

7 氧化应激反应

大量研究表明，氧化应激影响肝、肺、肺动脉、神经系统和心脏的纤维化形成，尤其在形成心肌纤维化过程中发挥重要作用。一方面，心肌受损后活性氧增加能直接使心肌成纤维细胞被激活，诱导其分化和增殖，促进ECM合成，引发心肌纤维化；另一方面，可间接参与到如细胞因子、生长因子和AngⅡ对于成纤维细胞功能及 ECM代谢的影响，进而引起心肌纤维化[29]。

8 免疫炎症反应

在心肌纤维化发病中免疫炎症反应起着重要作用，产生的炎性因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素-γ、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)、C反应蛋白]可多途径导致心肌纤维化，其机制复杂，目前并未有明确的信号通路。王禹川等[30]认为炎性因子促进成纤维细胞的表达，改变心肌间质成分，并促进成纤维细胞的迁移，且氧自由基能以多方式诱发心肌纤维化。研究表明急性心肌梗死早期炎性细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β合成和释放增加；醛固酮治疗4～5周，左、右心室壁中血管损伤与否，均出现巨噬细胞、T淋巴细胞浸润，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、TNF-α等炎性因子的高表达。炎性细胞和炎性因子表达量和活性增强，使静止状态的成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞，增加胶原沉积，引发心肌纤维化。

9 其 他

一些研究表明，甲状腺素[31]能直接兴奋交感神经系统和RAAS系统，间接诱发心肌纤维化；亦可使心率增快、心肌收缩力及外周血管阻力增强，间接使RAAS系统激活，导致心肌纤维化；宋文信等[32]通过注射左旋甲状腺素给新西兰白兔制造甲状腺功能亢进模型，观察发现左旋甲状腺素可导致心肌增厚和心肌间质纤维化，同时指出RAAS可能与甲亢性心肌病的发生、发展有关。

10 结 语

心肌纤维化的发病机制相对复杂，其主要过程可分为CFs的激活与ECM的合成或异常沉积。其中涉及的影响因素包括：RASS系统、细胞因子、炎性因子的介导作用、内皮功能障碍及心血管活性物质、MMPs系统、microRNA、氧化应激、免疫炎症反应、脂肪因子以及糜酶的异常等。以上因素的影响尚未十分明确，大部分研究只是在科研基础层面停滞不前，有待结合临床工作进一步研究。加强对心肌纤维化机制的理解，为心肌纤维化的治疗提供新的有效靶点是目前心血管研究的热点及难点。应根据具体靶点开发相对应的药物，以阻断或减缓心肌纤维化进程，保护心功能，并提供治疗心力衰竭的新方法。