张晓瀚 杜 新 王 宁 范憬超

1 深圳市第二人民医院，深圳大学第一附属医院(深圳 518035)

2 中国科学院大学深圳医院(深圳 518106)

慢性髓细胞白血病(CML)是以异常造血细胞克隆扩增为特征的骨髓增殖性疾病，甲磺酸伊马替尼为CML的治疗带来了革命性的进展，但因患者不规律服药及疾病进展，约三分之一的患者治疗后出现疗效不佳或治疗失败。ELN NCCN指南(2016年版)对于一线TKI治疗CML疗效评价为警告的患者，建议：①更换其他TKI(伊马替尼者更换第二代TKI，尼罗替尼治疗者更换达沙替尼)；②继续原方案；③临床试验；④一线伊马替尼者考虑提高剂量。二代 TKI尼洛替尼是一种新型高亲和力的 ATP 竞争性抑制剂，其结构与伊马替尼相似，在体外，对野生型BCR-ABL1表达细胞株的作用是伊马替尼的10～50倍[1]。尼罗替尼靶点高亲和力是其治疗伊马替尼耐药且BCR-ABL1突变患者有效的原因。基于ELN NCCN指南治疗建议，我们回顾性分析了一线伊马替尼疗效欠佳的CML-CP患者继续伊马替尼原方案或转换为尼洛替尼治疗的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

ELN NCCN指南(2016年版)一线TKI治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准中的警告定义为：3个月时未达到PCyR(Ph+细胞35%～95%)或BCR-ABL1IS>10%，6个月时达到PCyR但未达到CCyR(Ph+细胞1%～35%)或BCR-ABL1IS1%～10%，12个月时BCR-ABL1IS>0.1%且≤1%。本研究伊马替尼疗效欠佳纳入标准：①ELN NCCN指南(2016年版)一线TKI治疗反应为警告；②年龄≥18岁初发CML-CP患者；③接受原研伊马替尼或者国产仿制药治疗，用药前无肝肾功能、心功能等异常；④所有入选病例首诊时有 Sokal 评分，通过临床表现、血常规、骨髓象、Ph染色体及BCR-ABL1融合基因等检查，诊断符合《血液病诊断及疗效标准》。资料来源于我院及深圳市第二人民医院血液内科收治的45例CML-CP患者，男33例，女12例，中位年龄42(18～66)岁。分为伊马替尼组22例及尼洛替尼转换组23例。伊马替尼组中位年龄为41(18～62)岁，中位病程63.9(26～142)月，伊马替尼中位使用时间40.8(5～95)月，曾接受羟基脲治疗12例(54.5%)，干扰素治疗3例(13.6%)和高三尖杉酰碱化疗3例(13.6%)。尼罗替尼组根据转换尼洛替尼时间不同，分为12个月内转换为尼洛替尼组(早期尼洛替尼转换组)7例，12个月后转换为尼洛替尼组(晚期尼洛替尼转换组)16例。早期尼洛替尼转换组的中位年龄为44(36～53)岁，中位病程31.3(13～41)个月，伊马替尼中位使用时间13.9(6～27)月，尼洛替尼中位使用时间13.9(6～27)月，4例(57.1%)患者曾接受羟基脲治疗。晚期尼洛替尼转换组中位年龄为41(24～66)岁，中位病程72.2(24～124)月，伊马替尼中位使用时间40.5(18～87)月，尼洛替尼中位使用时间18.4(4～62)月，其中既往接受羟基脲治疗6例(37.5%)、干扰素治疗2例(12.5%)和高三尖杉酰碱化疗2例(12.5%)。三组患者的Sokal评分依次为 0.994(0.73～1.23)、0.848(0.43～1.87)、0.885(0.19～1.87)。三组患者年龄方面无差异(P>0.05)；对病程与伊马替尼使用时间进行统计学分析，早期转换组与晚期转换组之间有差异(P<0.05)，晚期转换组与伊马替尼组没有差异(P>0.05)；尼洛替尼使用时间上早期转换组与晚期转换组无差异(P>0.05)。患者一般资料见表1。

表1 早期尼洛替尼转换组、晚期尼洛替尼转换组及伊马替尼组患者病例资料

1.2 治疗方法

23例尼洛替尼组患者接受尼洛替尼的剂量均为400 mg q12 h，服用前2小时或服药后1小时暂停进食。所有患者需在治疗过程中定期复查血常规，每3个月监测骨髓细胞遗传学及BCR-ABL1转录本情况(FISH及RQ-PCR法)，BCR-ABL1转录本水平以国际标准化数值(BCR-ABL1IS)表示，同时规律监测肝肾功能、心电图，随时记录相关不良反应，包括血液学相关不良反应及非血液学不良反应。22例伊马替尼组患者接受伊马替尼原方案治疗，剂量均为400 mg qd。所有患者定期进行监测项目及方法同尼洛替尼组患者一致。

1.3 疗效评估

根据2015年NCCN临床实践指南所定义标准：完全血液学反应(CHR),完全细胞遗传学反应(CCyR)，部分细胞遗传学反应(PCyR),主要细胞遗传学反应(MCyR),微小细胞遗传学反应(MinorCyR),完全分子学反应(CMR),主要分子学反应(MMR)。

预后评估：Sokal积分=exp[0.0116(年龄-43.4)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188[(血小板计数/700)2-0.563]+0.0887(原始细胞-2.1) 其中血小板计数是以×109/L为单位，年龄以岁作为单位，脾脏大小是肋缘下cm值。该积分<0.8为低危，>1.2为高危，0.8～1.2为中危[2]。

1.4 统计学处理

全部数据统计分析均采用SPSS 17.0统计学软件，统计学方法为单因素ANOVA、卡方检验及Kruskal-wallis H检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 尼洛替尼早期与晚期转换组的疗效评价

3个月时治疗反应：早期尼洛替尼转换组中，7例患者中全部获得CHR(100%)，5 例(71.4%)获得PCyR，4例(57.1%)获得 CCyR，2例(28.6%)获得MMR。晚期尼洛替尼转换组中有15 例(93.8%)获得CHR,12例(75%)获得PCyR，9 例(56.3%)获得CCyR，2例(12.5%)获得MMR。转换尼罗替尼治疗3个月时BCR-ABL1IS<10%的患者，早期转换组有5例(71.4%)，晚期转换组有6例(37.5%)，差异无统计学意义(P>0.05)。两组间CHR、PCyR、CCyR 及 MMR差异均无统计学意义(P>0.05)，考虑因两组间早期尼洛替尼转换组例数较少，且观察时间较短，见表2。

表2 尼罗替尼早期转换组与晚期转换组治疗后达到的临床疗效 [n(%)]

2.2 尼洛替尼组与伊马替尼组的疗效评价

6个月时治疗反应：尼罗替尼组中有22例(95.7%)患者获得CHR，17例(73.9%)获得PCyR，13例(56.5%)获得CCyR，9例(39.1%)患者获得MMR。伊马替尼组中有16例(72.7%)患者获得CHR，9例(40.9%)获得PCyR，8例(36.4%)获得CCyR，2例(9.1%)患者获得MMR，与尼洛替尼组相比，两组间的CCyR无统计学差异(P=0.180)，CHR、PCyR、MMR尼洛替尼组优于伊马替尼组(P值分别为0.036、0.027、0.020)，见表3。

表3 尼洛替尼组与伊马替尼组治疗后达到的临床疗效 n(%)

2.3 疾病进展与生存

中位观察6(3～12)个月，早期尼洛替尼转换组中，有1例患者出现Y253H突变，尼洛替尼治疗后疗效良好，6个月已达到CCyR。2例患者出现M244V突变，尼洛替尼治疗失败。晚期尼洛替尼转换组中最佳治疗反应有9人，治疗失败/警告7人，其中2例患者在伊马替尼治疗中分别检测出E450A及F359V，尼洛替尼治疗均失败。伊马替尼组中治疗失败/警告20人，其中1人进展至加速期，5人进展至急变期，其中2例进行异基因造血干细胞移植术，术后恢复均可，急变期中1例死亡，死因为失血性休克。

2.4 Sokal 评分预后分析

将患者按照是否达到 CCyR 进行分组后，可发现获得 CCyR 组患者 Sokal 评分，均值为 0.761 1(0.19～1.58)；而未获得 CCyR 组的患者 Sokal 评分均值为 1.022 2(0.50～1.87)，两组间有差异(P=0.032)。

2.5 TKI 不良反应分析

在用药期间，观察 CML 患者服用伊马替尼、尼洛替尼的不良反应。伊马替尼常见的非血液学不良反应为：皮疹、水肿、胃肠道反应、肝功能异常，血液学不良反应包括血小板减少、粒细胞减少，多为 Ⅰ、Ⅱ级。只有 1 例患者出现肝功能明显升高等不良反应，考虑伊马替尼不耐受，换用尼洛替尼治疗。尼洛替尼治疗患者中，不良反应出现较伊马替尼少，常见不良反应有头痛、胃肠道反应、肌肉关节痛、肝功能异常。

3 讨 论

在慢性髓细胞白血病的治疗方案中，由于酪氨酸激酶抑制剂可有效抑制疾病进展，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼等已成为慢性髓细胞白血病有效的治疗药物。伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，在 IRIS 等多中心大样本的临床试验中，慢性期患者治疗8年后的总生存率(OS)为 85%，但其中有 45%的患者因不耐受、耐药及疾病进展而未能继续治疗。该试验从另一方面说明在12月内达到CCR和18个月内达到 MMR 的患者预后较未能达到者良好[3]。根据IRIS 等临床试验总结，ELN 和NCCN均认为酪氨酸激酶抑制剂治疗后18个月内是否能够达到MMR为治疗的关键。因此 ELN 将治疗反应分为最佳疗效、警告和治疗失败，而对于治疗次佳的患者，即未获得最佳疗效的患者，仍考虑其可能就伊马替尼治疗获得受益。对于这些患者，可选择继续原剂量的伊马替尼、大剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼等不同方案治疗[1]。而在NCCN指南中，指出标准剂量下伊马替尼治疗后未达到最佳疗效的患者需考虑加大药物剂量或改用达沙替尼、尼洛替尼等二代TKI[4]。因此，ELN与NCCN指南就治疗失败的患者均推荐改变治疗方案，目前仍不明确的是治疗欠佳的患者，对于在何时进行治疗方案的改变是目前研究的关键。因此，我们就疗效欠佳的患者根据其不同的治疗方案，分为伊马替尼组与尼洛替尼组，评价患者的疗效后得出：尼洛替尼组的患者相比原方案继续使用伊马替尼，它能使得更多的患者达到MMR，获得更深的分子学缓解。这与RE-NICE、Garcia-Gutierrez 2011等研究结果一致，该研究表明：对于伊马替尼治疗疗效欠佳的患者，采用尼洛替尼治疗后，与加大剂量的伊马替尼相比，可获得更多的CHR 率、CCyR 率和MMR率[5]。Quintás等人通过总结多个伊马替尼的临床试验得出：对伊马替尼治疗欠佳的CML患者，早期更换治疗方案可获得更佳的预后[6]。

另一方面，有独立研究显示根据ELN标准在6个月或12个月达到理想疗效的患者比18个月达到的患者拥有显著提高的5年OS、PFS和CCyR[7]。之后，在一项有210例患者的慢性CML的TIDEL临床试验提出，12 个月内任一阶段未能达到 ELN 规定的最佳疗效的患者，采用加大治疗剂量或改用尼洛替尼治疗后，12个月后MMR达64%，24个月后增加至73%，而3年的OS和TFS分别为96%和95%[8]。因为尼洛替尼虽然已加入一线治疗方案，但其较伊马替尼的费用高，而TIDEL 的临床试验证实了早期将伊马替尼疗效欠佳的患者转换为尼洛替尼等二代 TKI 治疗后的疗效，与使用尼洛替尼、达沙替尼等二代 TKI 作为一线治疗的临床试验有相当的可比性[9- 10]。因此我们就伊马替尼疗效欠佳的患者进行分组，评价早期转换尼洛替尼、晚期转换尼洛替尼和继续原方案治疗的患者疗效间的差异，其中早期转换尼洛替尼组的定义为：在12个月内未达到最佳疗效的伊马替尼治疗患者即换用尼洛替尼治疗，而晚期转换组是12月后换用尼洛替尼治疗的患者。因尼洛替尼使用时间较短，未能观察到明显的OS与PFS之间的差异。因此以治疗方案更换后3个月时的BCR-ABL1IS<10%作为疗效评价标准后，早期转换组达到该目标的比例明显高于晚期转换组，可能由于样本量小，差异没有统计学意义。另外，达到CCyR的慢性期患者进行Sokal 评分，与未达到 CCyR 的患者相比，有差异，证明 Sokal 评分可用于患者预后的评估，对于Sokal 评分大于0.8 的中高危患者可考虑二代TKI治疗，以达到更快、更深的分子学缓解。

综上所述，通过对三组患者的临床观察和统计，对伊马替尼疗效欠佳的患者、或是 Sokal 评分为中高危的患者，转换为尼洛替尼对比继续使用伊马替尼的治疗方案，可使得患者更多达到主要分子学缓解。同时，若早期进行尼洛替尼的转换，相对晚期转换的患者而言，可能对其预后有积极作用。