吴英萍 吴小翠 张永杰

摘要：目的  觀察养阴益气化瘀方联合西医常规疗法治疗早期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证的临床疗效及对氧化应激、炎症反应的影响。方法  采用随机数字表法将80例患者分为治疗组和对照组各40例。对照组予常规降压、降糖、调脂治疗，治疗组在对照组基础上予养阴益气化瘀方，每日1剂，每日2次，口服。2组均连续治疗12周。观察2组临床疗效，比较2组治疗前后中医症状评分、血压、糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿白蛋白排泄率（UAER）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，监测不良反应。结果  治疗组总有效率为85.0%（34/40），对照组为62.5%（25/40），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状各项评分明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组中医症状各项评分明显低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后血压、FPG、HbAlc、SCr、BUN、UAER、TNF-α、IL-6、hs-CRP、MDA水平明显降低，SOD水平明显升高（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组上述指标改善明显优于对照组（P<0.05）。2组均未发生严重不良反应。结论  养阴益气化瘀方联合西医常规疗法治疗早期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证患者疗效显著，有抗氧化应激、降低炎症水平的作用。

关键词：养阴益气化瘀方;糖尿病肾病;氧化应激;炎症反应;临床研究

中图分类号：R259.872    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）12-0016-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.005  开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Efficacy of Yangyin Yiqi Huayu Prescription on Patients with Early Diabetic Nephropathy and Its Effects on Oxidative Stress and Inflammatory Response

WU Yingping， WU Xiaocui， ZHANG Yongjie

Hainan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Haikou 570203， China

Abstract： ObjectiveTo observe the clinical efficacy ofYangyin Yiqi Huayu Prescription on patients with early diabetic nephropathy （qi-yin deficiency type） and its effects on oxidative stress and inflammatory response.MethodsTotally 80 patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group. The control group received conventional antihypertensive， hypoglycemic and lipid-lowering treatments， and the treatment group receivedYangyin Yiqi Huayu Prescription on the basis of the control group， one dosage a day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for consecutive 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups was observed. The TCM symptom scores， blood pressure， glycosylated hemoglobin （HbAlc）， fasting blood glucose （FPG）， creatinine （SCr）， urea nitrogen （BUN）， urinary albumin excretion rate （UAER）， necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， superoxide dismutase （SOD）， and malondialdehyde （MDA） levels were compared before and after treatment. Adverse reactions were monitored.ResultsThe total effective rate was 85.0% （34/40） in the treatment group and 62.5% （25/40） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores in the two groups were significantly reduced （P<0.05）; After treatment， TCM symptom scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the blood pressure， FPG， HbAlc， SCr， BUN， UAER， TNF-α， IL-6， hs-CRP and MDA levels in the two groups significantly decreased， and the SOD level significantly increased （P<0.05）; After treatment， the improvement of the above indicators in the treatment group was significantly better than that in the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in either group.ConclusionYangyin Yiqi Huayu Prescription combined with conventional Western medicine for the treatment of patients with early diabetic nephropathy （qi-yin deficiency type） has definite efficacy and effects of anti-oxidative stress and reducing the level of inflammation.

Keywords：Yangyin Yiqi Huayu Prescription; diabetic nephropathy; oxidative stress; inflammatory reaction; clinical study

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是引起肾脏疾病终末期的主要原因，其发病机制尚不清楚。目前，西医治疗主要采用调节血糖、降压、营养干预等措施，但效果欠佳。微量白蛋白尿是DN早期典型的临床症状，可引起肾功能不全，加速其进展。DN发病中氧化损伤和炎症反应起关键作用，二者均可诱导肾组织损伤。养阴益气化瘀方是笔者在张锡纯十全育真汤基础上加减而来，本研究采用养阴益气化瘀方联合西医常规治疗早期DN气阴两虚夹瘀证患者，观察其临床疗效及对氧化应激、炎症反应的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2017年1月-2018年7月海南省中医院内分泌科门诊及住院患者80例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各40例。治疗组男28例，女12例;年龄33～69岁，平均年龄（51.43±4.67）岁;病程1～6年，平均病程（3.97±0.85）年。对照组男27例，女13例;年龄35～68岁，平均年龄（52.77±4.95）岁;病程1～6年，平均病程（3.83±0.94）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经海南省中医院伦理委员会审查批准（[2018]12号）。

1.2  西医诊断标准

参照《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》^[1]DN诊断标准。3个月内超过2次持续尿微量白蛋白30～300 mg或尿白蛋白排泄率（UAER）20～200 μg/min，血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）在正常范围。肾脏病理表现为肾小球基底膜增厚，系膜进一步增宽。早期DN参照Mogensen分期选择Ⅲ期^[2]。

1.3  中医辨证标准

参照《糖尿病肾病中医防治指南》^[3]和《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》^[4]制定气阴两虚夹瘀型辨证标准。主症：尿浊、气短、倦怠乏力、咽干口燥;次症：手心烦热、头晕耳鸣、尿频多尿、心悸不宁;舌脉：舌紫黯、少苔，脉沉弦涩。符合主症≥2项、次症≥1项、舌脉1项即可辨证。

1.4  纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证者;②年龄30～70岁;③患者依从性好，自愿签署知情同意书。

1.5  排除标准

①有严重心、肺、脑及肝脏等其他重要脏器功能衰竭者;②患有其他急性肾脏病变者，如高血压肾损害、系统性红斑狼疮性肾炎;③妊娠期及哺乳期妇女;④原发性肾脏病者;⑤恶性肿瘤、急性感染发热者;⑥对本研究药物过敏者。

1.6  剔除标准

①不能配合研究者;②用藥期间出现严重不良反应者;③因病情突发终止研究者。

1.7  治疗方法

2组均参照《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》^[1]予饮食控制、降压、降糖、调脂等常规治疗，使血压<140/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），空腹血糖（FPG）<7.0 mmol/L。治疗组在上述治疗基础上予养阴益气化瘀方，药物组成：黄芪30 g，党参25 g，知母20 g，玄参20 g，山药25 g，丹参10 g，三棱7 g，莪术7 g，龙骨（先煎）20 g，牡蛎（先煎）20 g，熟地黄15 g，茯苓15 g，泽泻10 g。每日1剂，浓煎取汁100 mL，分2次温服。2组均连续治疗12周。

1.8  观察指标

1.8.1  中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[5]进行中医症状评分。按照尿浊、气短、倦怠乏力、咽干口燥、手心烦热、头晕、心悸不宁程度的无、轻、中、重分为4个等级，分别计0、1、2、3分，舌脉不计分。各项症状评分之和为中医症状积分。

1.8.2  血清指标

于治疗前后清晨空腹抽取患者静脉血，全自动生化仪检测SCr、BUN、UAER、FPG、糖化血红蛋白（HbAlc）水平。ELISA检测超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平，免疫荧光法检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

1.8.3  血压

于治疗前后检测患者血压，于每日7时、12时、23时固定3个时段检测血压，取平均值。

1.8.4  安全性指标

检测2组血常规、肝功能及心电图，观察可能发生的不良反应。

1.9  疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[5]制定疗效标准。疗效指数（%）=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。显效：临床症状及体征基本消失，UAER下降≥50%，FPG、HbAlc下降≥30%，疗效指数≥70%;有效：临床症状及体征改善，FPG、HbAlc下降<30%，UAER下降<50%，70%>疗效指数≥30%;无效：症状体征无明显改善或恶化，疗效指数<30%，FPG、HbAlc、UAER无变化甚至升高。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.10  统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以

x（—）±s表示，符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用非参数检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  2组临床疗效比较

治疗组总有效率为85.0%（34/40），对照组为62.5%（25/40），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后各项中医症状评分明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组各项中医症状评分明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  2组治疗前后血压、血糖比较

与本组治疗前比较，2组治疗后舒张压、收缩压及HbAlc、FPG水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组舒张压、收缩压及FPG、HbAlc水平明显低于对照组（P<0.05）。见表3、表4。

2.4  2组治疗前后肾功能比较

与本组治疗前比较，2组治疗后SCr、BUN、UAER水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组SCr、BUN、UAER水平明显低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5  2组治疗前后炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显低于对照组（P<0.05）。见表6。

2.6  2组治疗前后氧化应激指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后SOD水平明显升高，MDA水平明显降低（P<0.05）。2组治疗后比较，治疗组SOD、MDA水平改善明显优于对照组（P<0.05）。见表7。

2.7  安全性指标

2组均未发生严重不良反应。

3  讨论

DN是终末期肾病的主要原因，早期治疗可在一定程度上延缓DN向终末期肾病发展。西医认为DN是糖代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、炎症、氧化应激等多因素作用的结果，但目前对症支持治疗效果欠佳。早期DN以持续微量白蛋白尿为主^[6]，而微量白蛋白尿是导致DN快速发展的关键原因。在DN整个病理生理过程中，氧化应激、炎性反应系统的平衡十分重要。DN患者长期存在糖代谢异常状态，持续性高血糖可使自由基过度生成，导致氧化应激反应增加，诱发炎症反应，引起肾脏微循环障碍，损害肾功能，产生蛋白尿^[7]。方华伟等^[8]采用益肾胶囊联合西药治疗DN，可改善老年DN患者肾功能、氧化应激表达，减轻炎症反应。孙晓泽等^[9]研究发现，消渴方联合西药治疗DN可改善患者内皮损伤，抗氧化应激，减轻炎症反应。刘海立等^[10]研究发现，补肾化瘀散结方联合西医治疗可延缓2型糖尿病肾病Ⅳ期患者的疾病进展，抑制肾间质纤维化，减少尿蛋白排泄。

DN属中医学“消肾”范畴，《圣济总录》有“消肾，小便白浊如凝脂”。多数医家认为，该病多由消渴日久致肾阴亏损，阴损气耗导致肾气虚损，进而使气阴两虚，阴虚则无以润泽血脉，气虚则血行无力，引起血行瘀滞肾络，肾气虚损，无力固摄肾精，肾精下泄，发为蛋白尿。故早期DN病机当以气阴两虚为本，瘀血为标。既往治疗多以气阴同补、活血祛瘀为法。笔者认为，久病阴损及阳，在补气阴同时当酌加补阳之品，使阴阳通补，滋阴不伤阳。养阴益气化瘀方为十全育真汤加熟地黄、茯苓、泽泻。方中黄芪、党参补气益气，山药、知母、玄参滋阴降火，丹参、三棱、莪术理气通瘀，熟地黄益气养阴、填精益髓，泽泻、茯苓淡渗利湿，熟地黄与茯苓配伍止下焦不固之滑泻，配泽泻淡渗入肾，宣泄肾浊，以泻助补;龙骨、牡蛎固涩敛汗安神。诸药合用，于补中有通，有补有泻，有淡渗亦有固涩之功。現代药理研究表明，黄芪参与抗机体氧化应激过程并具有较强清除氧自由基、提高免疫力的作用^[11];党参总皂苷可抑制炎症相关基因的表达^[12];山药多糖可提高痴呆小鼠SOD含量，降低MDA水平^[13];知母能减轻脂多糖引起的巨噬细胞的炎症反应^[14];玄参提取物可通过抗炎和降血脂达到抗动脉硬化的效果^[15];丹参提取物丹酚酸A具有抗氧化作用，能抑制血管内皮细胞损伤^[16];三棱、莪术可通过抑制炎症微环境起到抗癌作用^[17];熟地黄多糖提取物可提高小鼠免疫水平，具有较强的免疫调节作用^[18];茯苓多糖可增强肾脏抗氧化性，能延缓DN发生^[19];泽泻水提物有显著的利尿活性，能降低肾脏髓质水通道蛋白^[20]，此外，史俊玲等^[21]研究发现泽泻颗粒能改善血清MDA、SOD水平，有抗动脉粥样硬化作用。

本研究显示，治疗组改善尿浊、气短、倦怠乏力、咽干口燥、头晕、手心烦热、心悸不宁等中医症状明显优于对照组;在稳定血压、调节血糖及肾功能水平上治疗组亦明显优于对照组。DN患者持续性高血糖可使自由基过度生成，导致氧化应激反应增加，诱发炎症反应。MDA是最常见的氧化应激指标，SOD是体内重要的防御酶，可减轻因氧化应激导致的自由基损伤。本研究显示，治疗组治疗后SOD水平高于对照组，MDA水平低于对照组，提示养阴益气化瘀方可抑制氧化应激。TNF-α、hs-CRP为急性期的炎症标志物，参与全身性炎症反应，IL-6参与机体炎症反应和免疫调节。本研究显示，观察组治疗后IL-1β、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于对照组，表明养阴益气化瘀方可减轻DN患者血清炎症反应。

综上所述，养阴益气化瘀方联合常规西医疗法治疗早期DN气阴两虚夹瘀证患者效果显著，可改善患者临床症状，有抗氧化应激、抑制炎症反应的作用，在一定程度上保护肾功能，且安全性较高。

参考文献：

[1] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）[J].中华糖尿病杂志，2014，6（11）：792-801.

[2] MOGENSEN C E. Early glomerular hyperfiltration in insulin- dependent diabetics and late nephropathy[J]. Scand J Clin Lab Invest，1986，46（3）：201-206.

[3] 中华中医药学会.糖尿病肾病中医防治指南[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（4）：151-153.

[4] 中华中医药学会肾病分会.糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）[J].上海中医药杂志，2007，41（7）：7-8.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：129-134，181-182.

[6] PALMER B F. Proteinuria as a therapeutic target in patients with chronic kidney disease[J]. Am J Nephrol，2007，27（3）：287-293.

[7] AGARWAL S K， SAIKIA U K， SARMA D， et al. Assessmentof glomerular and tubular function in the evaluation of diabetic nephropathy：a cross-sectional study[J]. Indian J Endocrinol Metab，2018， 22（4）：451-456.

[8] 方华伟，张阿飞，陈有维.益肾胶囊联合前列地尔对老年糖尿病肾病患者血管内皮功能、炎症因子和氧化应激的影响[J].中国老年学杂志， 2018，38（22）：5432-5434.

[9] 孙晓泽，谭高峰，刘爱华.消渴方加减对气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病的内皮损伤、氧化应激及生化指标的影响[J].中国实验方剂学杂志，2019， 25（9）：43-48.

[10] 刘海立，连书光.补肾化瘀散结方联合西医常规治疗2型糖尿病肾病Ⅳ期临床研究[J].中国中医药信息杂志，2018，25（6）：34-38.

[11] 赵延龙.中药黄芪的临床应用及药理作用分析[J].中医临床研究， 2018，10（11）：128-129.

[12] 龚其海，谭丹枫，李菲，等.党参总皂苷对大鼠局灶性脑缺血性损伤的保护作用[J].中国新药与临床杂志，2011，30（5）：339-342.

[13] 钟灵，王振富.山药多糖对老年性痴呆小鼠抗氧化能力的影响[J].中国应用生理学杂志，2015，31（1）：42-43，48.

[14] 刘卓，隋海娟，闫恩志，等.知母皂苷对脂多糖诱导巨噬细胞炎症介质释放影响[J].中国公共卫生，2013，29（3）：384-386.

[15] 李静，陈长勋，高阳，等.玄参提取物抗炎与抗动脉硬化作用的探索[J].时珍国医国药，2010，21（3）：532-534.

[16] ZHAO Q T， GUO Q M， WANG P， et al. Salvianic acid A inhibits lipopolysaccharide-induced apoptosis through regulating glutathione peroxidase activity and malondialdehyde level in vascular endothelial cells[J]. Chin J Nat Med，2012，10（1）：53-57.

[17] BAEK S J， ELING T E. Changes in gene expression contribute to cancer prevention by COX inhibitors[J]. Progress in Lipid Research，2006，45（1）：1-16.

[18] 李發胜，徐恒瑰，李明阳，等.熟地多糖提取物对小鼠免疫活性影响[J].中国公共卫生，2008，24（9）：1109-1110.

[19] 黄聪亮，郑佳俐，李凤林，等.茯苓多糖对糖尿病小鼠淋巴细胞DNA损伤及肾组织主要抗氧化酶活性的影响[J].黑龙江畜牧兽医，2015（13）：35-37，42，286.

[20] 伍小燕，陈朝，张国伟.泽泻水提物对正常大鼠利尿活性及肾脏髓质AQP2作用研究[J].实用临床医药杂志，2010，14（21）：5-7，10.

[21] 史俊玲，李凤娥，刘玉洁.泽泻颗粒抗家兔动脉粥样硬化形成的实验研究[J].河北中医，2008，30（5）：530-532.

（收稿日期：2019-06-19）

（修回日期：2019-07-17;编辑：季巍巍）