潘 红，周文斌， 王 水

（南京医科大学第一附属医院乳腺外科，江苏 南京 210036）

乳腺癌已成为我国女性最常见的恶性肿瘤。近年来乳腺癌的治疗理念更新迭代，从个体的经验医学到目前的个体化精准治疗，乳腺癌的综合治疗模式已取得长足的进步。其中外科治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。近年来在大数据时代背景下，乳腺癌外科治疗理念正在发生着深刻的变革。多项大型临床研究结果使得乳腺癌外科治疗逐渐走上个体化精准之路。腋窝的处理也从单一的手术治疗逐渐演变为需多学科干预的个体化治疗模式。

前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy,SLNB）是乳腺癌外科治疗史上里程碑式的进步，已成为临床腋窝淋巴结阴性早期乳腺癌的标准手术方式。前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）阴性时，继续行腋窝淋巴结清扫 （axillary lymph node dissection,ALND）并不能改善病人的预后[1-2]。基于此，越来越多的SLN阴性病人豁免了ALND。然而，随着临床研究证据的不断更新，SLNB的应用策略也随之发生改变。目前仍存在许多值得探讨的问题。肿瘤转移灶占整个淋巴结的比例为淋巴结转移负荷。本文主要探讨基于腋窝淋巴结转移负荷的SLNB的临床应用。

淋巴结转移负荷增加导致SLNB假阴性

SLNB的核心问题是SLN的假阴性，排除手术技巧问题，最重要的是需选择合适的乳腺癌病人行SLNB。既往研究表明，对于无淋巴结转移或转移负荷较低的病人，SLNB的假阴性率非常低；对于淋巴结转移负荷较大的病人，其假阴性率显著上升。

回顾性研究发现，随着淋巴结转移负荷的增加，SLN对检测核素的摄取逐渐减少，从而影响SLN的检出[3-5]。假阴性病例的阳性淋巴结转移负荷往往较大，淋巴结切面中转移病灶占淋巴结面积的比例较大。简而言之，SLNB的假阴性与转移灶在淋巴结中的占比相关，而非转移灶本身大小。笔者回顾性分析了408例SLNB后行ALND的病例，发现28例SLNB假阴性，其中15例非SLN阳性≥2枚。转移灶占淋巴结60%以上有15例，其中11例转移灶占据淋巴结达90%以上，几乎占整个淋巴结[6]。再次提示转移灶在淋巴结中占比的重要性。随后笔者在拟行ALND的乳腺癌病人中，进一步探讨淋巴结转移负荷对淋巴引流的影响[6]。术前1 d将纳米炭混悬注射液卡纳琳注射于乳腺癌病人的乳晕下，给予充分的淋巴引流时间。所有病人均接受ALND，术后解剖分离腋窝淋巴结，观察腋窝淋巴结染色及转移情况。研究发现，黑染淋巴结转移率较低，未染色淋巴结转移率较高，且其转移负荷较大。其中5例的黑染淋巴结均未发生转移，而转移的淋巴结均未被染色。以上研究侧面证实了淋巴结转移负荷较大，特别是转移灶占据淋巴结面积的比例较大者，影响SLN的检出，增加假阴性发生。这可能是肿瘤阻塞了淋巴引流通道所导致。

动物实验提示，当淋巴结仅有少量肿瘤转移时，SLN通道能正常引流，SLN可被显示。当SLN被肿瘤完全占据后，前哨淋巴通道受阻，淋巴引流改道。此时检出的SLN非当初的淋巴结[7]。该研究直接证实，淋巴结转移负荷过大阻塞淋巴通道，导致淋巴引流改道。该现象在阴茎癌中同样被证实[8]。该研究提示异常部位的SLN可能与异常的淋巴引流有关。因此，术前腋窝淋巴结的精准评估显得至关重要。治疗前初步判断乳腺癌病人腋窝淋巴结转移负荷的大小，可为SLNB作有的放矢的应用。

既往研究发现，术前超声造影的SLN显示技术，可较准确判断淋巴结状态[9]。术前将超声造影剂注入乳晕下，而非血管内，造影剂汇集经前哨淋巴通道到达SLN。该技术可在术前个体化判断SLN通道数和SLN个数，且可初步判断SLN是否转移，更好指导SLNB，降低假阴性率。同样文献提示，CT淋巴管显影技术可在术前显示SLN通道及SLN，有助SLNB 的开展[10]。

腋窝淋巴结低转移负荷下的SLNB

自SLNB提出至今，SLN阳性的乳腺癌病人已以ALND为标准治疗方式。然而，ALND可能引起一系列术后并发症，如发生上肢淋巴水肿、上肢活动障碍等，影响生活质量。近年研究表明，对于SLN低负荷转移的病人可豁免行ALND。IBCSG 23-01研究[11]探讨SLN微转移病人行ALND对生存期的影响。该研究纳入934例肿瘤最大径≤5 cm，仅合并SLN微转移的病人，随机分成ALND组与非ALND组。中位随访5年，非ALND组与ALND组相比，无病生存率（disease-free surviva，DFS）、总生存率（overall survival，OS）等差异均无统计学意义。在中位随访9.7年后，两组的DFS与OS差异仍无统计学意义。该研究提示，SLN微转移的病人无需行ALND。对于SLN宏转移，特别是1～2枚SLN阳性的病人，仍可豁免ALND。ACOSOG Z0011临床研究[12]纳入891例T1～T2期、临床检查腋窝淋巴结阴性、1～2枚SLN阳性的早期乳腺癌病人，所有病人均接受保乳手术联合放疗。10年随访结果显示，SLNB后未行ALND的病人DFS及OS不低于行ALND的病人。纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）参照Z0011结果证实这种情况下豁免ALND的可靠性[13]。 此外，EORTC 10981-22023 AMAROS临床研究[14]评估腋窝放疗（axillary radiation therapy,AxRT）是否可达到与ALND相似的效果。研究共纳入1 425例临床T1-2N0、但存在1～2枚SLN阳性的乳腺癌病人，分别行ALND和AxRT。10年随访显示，两组间腋窝复发率差异无统计学意义，DFS与OS差异也无统计学意义，且AxRT组淋巴水肿的发生率比ALND低。10年后AxRT组第2原发肿瘤发生率（包括对侧乳房导管原位癌）高于ALND组，但绝对数相差仍很小。结果表明，对于SLN阳性的早期乳腺癌病人，AxRT替代ALND是一种安全的治疗方法。

以上研究提示，对于SLN低转移负荷的早期乳腺癌病人，包括微转移及1～2枚宏转移（淋巴结内存在1个以上直径＞2 mm的肿瘤病灶），如行保乳手术联合全乳放疗，腋窝可不行ALND，同时腋窝也可不予放疗；如行全乳切除，可行AxRT替代ALND，使更多腋窝淋巴结低转移负荷的乳腺癌病人豁免ALND，提高生活质量。

此外，未来更值得关注的是，如能通过术前影像学检查准确地筛选出腋窝淋巴结阴性的病人，是否可进一步豁免SLNB？正在进行的SOUND研究（NCT 02167490）和 INSEMA 研究（NCT 02466737）或许可回答这一问题，研究结果公布后可能改变目前的临床实践[15]。

腋窝淋巴结高转移负荷下的SLNB

对于腋窝淋巴结转移负荷较大的病人，直接行SLNB，其假阴性率较高。主要原因可能是真正的SLN随着病程的进展，被肿瘤所占据，导致前哨淋巴通道发生改变。对于这部分病人，可通过新辅助化疗实现腋窝降期，进而实施SLNB，豁免ALND。但新辅助化疗并不能完全实现腋窝降期，可能会导致化疗前阳性SLN中的转移灶消失，后续非SLN仍存在转移灶。另外，新辅助化疗可能会破坏淋巴网的结构，使淋巴通道阻塞和纤维化，进而改变淋巴引流途径，改变SLNB的定位，造成化疗后SLNB假阴性率升高。因此，对于新辅助化疗前腋窝淋巴结转移负荷大而在化疗后淋巴结转为阴性的病人行SLNB需谨慎。ACOSOGZ1071研究[16]纳入新辅助化疗后接受SLNB+ALND的乳腺癌病人，单标记法SLNB假阴性率为20.3%，双标记法假阴性率为10.8%；SLN检出数为1~2枚时假阴性率为21.2%。双染料法及SLN检出数≥3枚时，SLNB假阴性率可降低到10%以下。SENTINA研究[17]纳入1 737例乳腺癌病人。其中592例病人行新辅助化疗后，临床评估腋窝淋巴结由阳性转为阴性，SLNB假阴性率为14.2%，SLN检出数为1～2枚时假阴性率为21.8%，而当SLN检出数为3～5枚时假阴性率可降至4.9%。核素和染料双标记法示踪SLNB的假阴性率为8.6%。此外，如能将转移负荷较大的SLN全部标记出来，可进一步降低SLNB的假阴性率。Caudle等[18]开展一项靶向性ALND。该技术可使SLNB的假阴性率显著降低。在新辅助化疗前，将阳性淋巴结标记，在新辅助化疗后将标记的淋巴结和SLN一并摘除，其假阴性率可降低至2.4%。

目前，使用双标记法、SLN检出数≥3枚及靶向性ALND是提高腋窝淋巴结转移负荷高的病人新辅助化疗后SLNB检出率并降低假阴性率从而豁免ALND的重要途径。目前正开展的NSABP B51/Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）1304 试验探索新辅助化疗前cT1~3N1的乳腺癌病人（通过穿刺确诊腋窝淋巴结状态），化疗后SLNB证实淋巴结阴性的病人，增加腋窝局部区域放疗是否能达到更佳疗效。ALLIANCE11-202试验探讨新辅助化疗后SLN为ypN+（新辅助治疗后淋巴结内有癌残留）的病人不施行ALND，仅行区域放疗，是否能获得不低于ALND联合放疗的治疗效果。这两项研究结果公布后，必将给腋窝淋巴结转移负荷高的病人带来福音，进一步改善预后、提高生活质量。

值得关注的是，对于不同分子分型的乳腺癌，新辅助化疗后腋窝淋巴结的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率差异较大。对于HER2阳性和三阴型乳腺癌病人，新辅助化疗后腋窝淋巴结pCR率较高，可能更易从新辅助化疗后SLNB中获益。对于Luminal型乳腺癌病人，新辅助化疗后腋窝淋巴结pCR率较低。相对于新辅助化疗后行SLNB，于化疗前行SLNB，更利于病人豁免ALND。

总 结

随着对肿瘤生物学行为认识的深入、乳腺癌综合治疗的发展及腋窝淋巴结处理理念的变迁，腋窝淋巴结的外科治疗已从过去单一的治疗手段转变至目前的个体化综合治疗体系中，已逐渐完成从“巨创”到“微创”的过渡。SLNB在乳腺癌病人的个体化治疗上已取得长足的进步，在减少病人术后并发症及改善生活质量上带来极大的获益。通过术前对腋窝淋巴结的精准评估，根据腋窝淋巴结转移负荷的大小选择SLNB合适的时机及人群，争取使越来越多的乳腺癌病人豁免ALND，不仅仅限于SLN阴性病人。随着越来越多临床试验结果的公布，乳腺癌腋窝治疗的模式将更趋完善，使病人最大限度的受益。