叶杰 于晓丽 王妍 于晓焕

(1吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021；2吉林省长春市儿童医院门诊注射室)

阿尔茨海默病(AD)主要表现在记忆功能退化和认知功能障碍两方面，病理特征表示为脑组织中形成老年斑、大脑萎缩和脑血管中含有沉淀物等〔1〕。由于近年来人口老龄化现象严重，AD逐渐成为导致痴呆的主要原因，且AD与年龄有关，大多在60岁以上的人群中发生，AD的发病率正在随时间增长呈现上涨趋势。在发达国家中，年龄85岁以上人群痴呆发病率为26%～47%，根据实际统计发现，我国60岁以上人群患有痴呆的概率为0.53%～5.67%，其中由AD引起的痴呆占比约52%，可见AD的危害，AD会对老年人生活质量造成严重影响，也会影响患病家庭〔2〕。经过调查研究发现，家族性遗传与AD间关系显著，即AD可能由多种遗传基因有关，包括淀粉样前体蛋白基因、早衰素基因、载脂蛋白E基因等，基因暴露对AD的产生影响较大〔3〕。因此本文对其进行详细研究，提出相应措施，以期通过预防家族性遗传降低AD老年患者发病率。

1 对象与方法

1.1研究对象 研究随机访问人群信息来自于随机访问资料，该随机访问资料是早期诊断社区老年人群AD和预测AD的研究资料〔4〕，在该访问资料中将研究现场选自北京市某街道的5个社区，构建常驻社区的老年人随机访问队列，随机访问时间定为2年，在2年时间中内获取新AD患者61例，诊断标准符合国际分类标准和相关疾病学会标准，相关学会包括神经病学、脑卒中-老年痴呆和语言障碍等，除此之外应经过至少1名神经内科医生确诊。通过匹配设计的原理，选取相同社区认知功能正常的居民299人为对照组，设置匹配条件〔5〕，两组选取人员性别相同，将患有认知相关疾病和中枢神经相关疾病人员筛选出来，对照组与研究组人员年龄相差范围在3岁以内。研究组男25例，女36例，平均年龄(69.59±9.399)岁，对照组男144例，女155例，平均年龄(70.51±8.481)岁。两组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1调查方法 选取一致的流行病学调查表，对所需信息进行详细调查，在调查期间收集调查对象的基本资料，资料详细内容包括年龄、性别、民族、家族遗传史和生活习惯等信息。同时收集研究组一级、二级和三级亲属的相关资料，一级亲属包括研究者的父母、兄弟姐妹和儿女，二级亲属包括研究者的祖父母、外祖父母及叔伯舅等，三级亲属包括研究者的表兄弟姐妹和堂兄弟姐妹。

1.2.2计算遗传度 采用回归方法估算AD的遗传度〔6〕，遗传度公式为：

(1)

(2)

式中，q=1-u，下标y和h分别表示对照组群体和患者亲属，u表示发病率，b表示对照组群体平均值和阈值间正态偏差，o表示对照组群体平均值与研究组群体平均值之间的正态分布，d表示常数项，可将研究者与亲属间回归系数的方差表示为：

(3)

式中，O表示以及亲属中患有阿尔茨海默病的人数，阿尔茨海默病的遗传度的标准误差可表示为：

(4)

bh=bc-oY2q

(5)

通过得到的数值查询相应理论发病率表，得到理论发病率，当理论发病率与实际发病率较为相似时，表示AD为多基因遗传〔9〕。在明确AD的遗传模式后，如果阿尔茨海默病为多基因遗传，应对遗传因素进行详细分析，先单因素分析单个遗传因素对AD的影响，提出无关变量后，多因素分析遗传因素对AD的影藏，进而将影响AD的议员因素影响力从高到低排序〔10〕。

1.3统计学分析 采用SPSS19.0软件进行Logistic回归分析。

2 结 果

2.1遗传估计

2.1.1估算遗传度 为研究遗传因素对AD的影响，需计算研究组人员与对照组人员的遗传度，遗传度估算结果为正常人患病率为0.938%，患病者一级亲属患病率为5.124%，为正常人群的5倍多，患病者一级亲属遗传度为0.554%。

2.1.2估算一般遗传模式和分析遗传方式 在计算出遗传度的情况下，应估算一般遗传模式，经过实际检验得到的估算结果为一般人群患病率为0.913%，同胞患病率为5.78%，相当于一般人群患病的6倍。为进一步验证AD的产生与多基因遗传有关，计算对照组群体平均值和阈值间正态偏差值为1.655 72，查询正态偏差值1.655 72时发生AD一级亲属理论发病率为5.16%，较接近实际发病率5.19%，即AD在亲属之间的分布与多因素遗传特性相符合，表明AD与家族性遗传有关，为详细研究AD与家族性遗传关系，选取多个遗传因子进行单因素和多因素分析，研究不同遗传因子对AD的影响程度。

2.2AD单因素分析 为研究AD的遗传性影响因素，选取10个家族性遗传因素，进行单因素条件回归分析，AD家族史、肾上腺素受体基因、早衰素基因、载脂蛋白E基因、线粒体基因、吞噬受体基因和淀粉样前体蛋白基因因素均与AD有关联(P<0.05)。见表1。

表1 AD单因素条件回归分析结果

2.3AD多因素分析 在上述单因素分析后，在单因素分析结果中加入变量检测水准和剔除变量检测水准，将变量检测水准设置为0.05，将提出变量检测水准设置为0.10，将因变量设置为诊断研究者为AD患者，通过向前逐步法，筛选相关变量后，进行多因素条件回归分析。AD家族史、早衰素基因、线粒体基因和淀粉样前体蛋白基因都是AD的危险因素，载脂蛋白E基因是AD的保护性因素(P<0.05)。其中，AD家族史对AD的影响程度最大，影响程度较弱的是早衰素基因、线粒体基因和载脂蛋白E基因，影响程度相对最小的是淀粉样前体蛋白基因。通过对上述基因的控制，可抑制家族性遗传，降低AD老年患者发病率。见表2。

表2 AD多因素条件回归分析结果

3 讨 论

本研究发现，AD家族史对AD的影响程度最大，表明具有家族集聚性的老年人患有AD的概率较高。在遗传过程中早衰素基因突变是引发AD的主要因素，但并不是唯一因素。载脂蛋白E基因对AD影响程度较大，主要是由于该基因具有多态性和异质性，有三个等位基因存在在同一基因位点上，三个等位基因对AD发病率影响不相同，首位基因是AD的危险因素，后两位基因能降低AD发病率，综合三种等位基因来看，载脂蛋白E基因能降低AD发病率。细胞氧化磷酸化的主要场所是线粒体，AD发病的主要原因之一是脑容量代谢缓慢。在遗传学中，线粒体的基因突变会导致氧化酶基因突变，导致人脑代谢缓慢同时会损伤人脑，线粒体中RNA的损伤会使线粒体缺失抗氧化能力，且该损伤是不可逆的，增强人脑细胞氧化损伤程度，增加AD发病率。淀粉样前体蛋白基因经过水解后能产生β-淀粉样蛋白片段，该片段是AD患者脑中老年斑的主要成分。经过调查研究发现，过度表达β-淀粉样蛋白和经过分泌酶加工产生的β-淀粉样蛋白在脑内堆积，会增强AD发病概率。AD的形成主要和β-淀粉样蛋白有关，AD早期病理发生的关键是大脑皮层中堆积β-淀粉样蛋白，逐渐会诱发出AD其他病理特征。

预防措施：(1)社区预防。应构建和完善城乡三级保健网，建立老年人护理中心和患病家属的援助活动，培训服务人员，加强开展社区服务的力度。构建AD协会，开展关于AD的讲座，应强化老年人的健康保健能力和加大普及健康教育力度，使老年人了解AD的早起症状，及时明确自身状况矿，在症状初期能及时进行治疗，改善AD程度，有效降低AD发病概率。(2)药物预防。在药物预防过程中主要是采用他汀类药物，通过他汀类药物影响脂伐微区和脑源性神经营养因子，降低老年人AD发病率。①通过他汀类药物影响脂伐微区，含有胆固醇的脂伐微区与细胞表面的纤溶酶之间有显著联系，在脂伐微区显示脂伐能对淀粉样沉积物产生影响，提升淀粉样沉积物含量，在神经元脂伐中纤溶酶原激活剂受体含量较多，因此在脂伐微区中可激活纤溶酶，改善纤溶酶活性，纤溶酶可让淀粉样前体蛋白基因在固定点进行降解，可消除β-淀粉样蛋白引起的炎症效应，同时他汀类药物会改变脂伐微区内胆固醇的分布状况，降低胆固醇含量，减少β-淀粉样蛋白数量，防止淀粉样前体蛋白基因降解成β-淀粉样蛋白，减少胆固醇含量和β-淀粉样蛋白含量，能有效地降低老年人AD发病率。②经过调查研究发现，通过他汀类药物影响脑源性神经营养因子，脑源性神经营养因子与AD发病机制间存在显著关系，脑源性神经营养因子能促进记忆的形成，调节神经元生长和生存，能保护中枢神经和中位神经元，采用他汀类药物可增强纤维酶活性，延长神经元存活时间，增强人体记忆的形成，有效减低AD发病率，同时能降低AD患者认知退化。(3)摄取营养物质。经过实验分析发现，AD发病机制与线粒体基因有关，线粒体中RNA的损伤会使线粒体缺失抗氧化能力，为提升人体抗氧化能力，应从外界摄取营养物质，采用化学方法形成直接抗氧化剂，例如维生素E、胡萝卜素、维生素C和芳香胺等，生育酚又被称为维生素E，是一种亲脂性抗氧化剂，人体通过社区维生素E可保护人体内的脂类结构，例如细胞膜等，从而实现对氧化应激反应的抑制，在亲水环境中维生素C能起到和维生素E相同的作用，同时胡萝卜素抗氧化作用较强，能抑制人脑氧化应激和炎症损伤，视网膜脱黄斑色素是通过胡萝卜素建立的，能提升人体视觉敏锐度，增强精准视觉，使人脑接收到更多的外界信息，降低人脑认知负荷，应补充维生素C和维生素E等营养物质，增强自由基代谢活动，提升细胞生化修复能力，减少基因突变的氧化酶对人脑的损伤，降低AD患病率和发病率，降低AD风险。