任建国 孙玉景 陈照家 王耀勇

(1山西医科大学，山西 太原 030001；2山西省汾阳医院呼吸与危重症医学科)

近年来，急性肺栓塞(APE)已成为心肺血管疾病死亡的第三大原因〔1〕。2007～2016年我国肺栓塞(PE)住院率从1.2/10万人增加到7.1/10万人〔2〕。下肢深静脉血栓形成(DVT)是引发肺血栓栓塞症(PTE)的最主要危险因素。PTE为APE的最常见类型，通常所指APE即PTE〔3〕。抗凝治疗是APE的最重要治疗方法，以传统口服抗凝药华法林最为常用。华法林治疗期间，不同个体达到相同的疗效剂量差异大，剂量过高易引起出血，剂量过低可使治疗不达标且增加血栓复发风险〔3〕，故临床上通过监测血浆国际标准化比值(INR)来调整华法林的剂量。华法林为维生素K(V-K)拮抗剂，通过作用于依赖V-K的凝血因子发挥抗凝作用。人体V-K来源分为内源性和外源性，内源性主要来源于微生物代谢产生的V-K2，外源性主要来源于日常饮食中的V-K1，约占90%〔4〕。有学者尝试增加或限制外源性V-K的摄入量，但都没有取得很好的效果〔5,6〕。应用华法林抗凝时，一般会给予传统的饮食健康教育，但严格控制饮食未有相关报道。本文尝试通过严格控制APE患者日常饮食中V-K的摄入量来稳定体内V-K的含量，以达到华法林抗凝疗效并降低不良反应发生率。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2017年8月至2018年8月于山西省汾阳医院经肺动脉血管造影确诊的适用于抗凝治疗的中低危成年APE患者40例，随机分为观察组和对照组。纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断标准及危险分层严格按照APE诊断与治疗中国专家共识(2015)所制定的标准。排除标准：①经常规剂量华法林(3 mg)起始治疗1 w以上INR不达标者；②影响华法林作用者；③影响V-K吸收者；④服用可能会影响华法林疗效及V-K摄取的保健品者；⑤依从性差，不能配合检查者。本研究通过医院伦理委员会批准，患者家属均自愿签署相关知情同意书。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2研究方法 记录入选患者主要症状、体征、年龄、性别、身高、体重、伴随主要疾病及用药史。均于启动抗凝治疗前采集静脉血，检测N-端前脑钠肽、INR、D-二聚体等指标。N-端前脑钠肽检测用电化学发光法，INR检测用凝固法，D-二聚体检测用胶乳免疫比浊法，试剂盒均来自希森美康生物科技(无锡)有限公司。起始抗凝治疗为给予肠道外抗凝剂联合华法林口服3 mg/d，待INR达标(2.0～3.0)后改为口服当前剂量华法林每日序贯，根据每周复查INR值决定是否调整华法林剂量，抗凝治疗时程为INR首次达标后3个月。抗凝治疗3个月内比较两组INR达标率(每周测试1次，以人次计算)、不良反应发生率，3个月后复查肺动脉血管造影，比较两组肺动脉血栓清除率。如抗凝治疗期间患者有不良反发生应给予相应处理，有严重不良反应(如二次PE、死亡)发生者则退出本研究。

1.3饮食控制方案 参照国内外膳食中V-K含量〔7～9〕，观察组根据自己的不同饮食习惯，调整食物搭配，成年男性、女性患者V-K的摄入量严格控制在120 μg/d和90 μg/d〔10〕。对照组给予传统的饮食健康教育。

1.4统计学方法 采用SPSS23.0软件行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组INR达标率比较 对照组2例出现严重不良反应退出本研究。观察组INR达标率(209次/240次，87.08%)明显高于对照组(167次/216次,77.31%,P=0.006)。

2.2两组不良反应比较 抗凝治疗期间，观察组发生口腔黏膜出血1例、眼底出血1例，对照组发生口腔黏膜出血3例、鼻腔少量出血1例、牙龈出血2例，二次PE 1例、脑出血(死亡)1例。观察组不良反应发生率明显低于对照组(10% vs 40%，P=0.028)。

2.3两组肺动脉血栓清除率比较 观察组肺动脉血栓清除率〔20例(100.00%)〕明显高于对照组〔14例(77.78%)，P=0.026〕。

3 讨 论

目前，临床上APE的治疗方法主要有溶栓治疗、外科血栓清除术、经皮导管介入治疗、静脉滤器及抗凝治疗等〔3〕。可疑或已确诊的APE患者常根据简化版PE严重指数进行危险分层〔3〕，高危患者首选溶栓治疗，后续给予抗凝药物续灌，中低危险患者首选抗凝治疗。根据给药途径的不同可分为肠道内和肠道外抗凝药物，急性期常两种药物联合应用，巩固期以肠道内抗凝药物为主。肠道内抗凝药物主要为V-K拮抗剂(如华法林)和新型口服抗凝药(如利伐沙班)。

随着新型口服抗凝药的临床应用，其虽起效快、药物之间相互作用少、不良事件(如出血)发生率低，但由于其价格昂贵，特别国内尚无特异性拮抗剂，使其应用受到限制。目前，国内外仍以华法林最为常用。华法林通过抑制依赖V-K凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成达到抗凝目的。其治疗窗窄、变异性大，且受遗传、饮食、疾病、药物等影响。有研究显示，维持最佳抗凝效果的华法林剂量差异可高达10～20倍〔11〕。对于APE患者，需规律监测INR，INR的目标范围是2.0～3.0，INR低于2.0抗凝效果不佳，大于3.0则出血风险加大，特别是服用华法林的老年患者，具有较高的出血风险〔12，13〕，其中受益者不到一半〔11〕。

人体内源性V-K含量比较稳定，外源性V-K含量易受饮食影响〔8,12〕。而饮食中V-K摄入量的变化会影响华法林的抗凝作用，增加V-K的摄入量易导致华法林敏感性降低，减少又会导致抗凝治疗的不稳定性，增加不良反应发生率〔14～16〕。无论是限制还是增加饮食中V-K的摄入量，都没有从根本上控制人体V-K含量的稳定，没能取得很好的抗凝效果，从而增加患者出血及再栓塞风险。

由于患者生活地区的差异，同类食物中V-K含量也可能存在差异。无论是参照欧美〔6，7〕还是国内〔9〕V-K食物量表，本文通过严格控制患者饮食中V-K的摄入量较传统的饮食健康教育取得了更好的效果，进一步检测患者血浆中V-K的含量具有重要意义。

华法林不仅用于APE，还是静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等需要长期抗凝治疗的最常用药物。指导服用华法林的患者根据自己的不同饮食习惯，严格控制饮食中V-K的摄入量，避免摄入V-K的广泛变化，从而稳定血浆中V-K的含量，可能是提高抗凝疗效并降低不良反应的一种重要措施。本研究为服用华法林患者严格控制饮食提供了重要的基础研究数据。