杨晓丽 罗煜凡 侯端鲁 张书凡 李晨 金枝 王秋月 吴丹红

(复旦大学附属上海市第五人民医院 1神经内科，上海 200240；2创伤-急救-危重症医学中心)

颅内动脉粥样硬化性狭窄是导致脑卒中最常见的病因，在亚洲人群中，30%～50%的脑卒中是由颅内动脉粥样硬化性狭窄所致〔1〕。胆红素是亚铁血红素代谢的终产物，具有抗炎及抗氧化的特性〔2〕。研究显示，较低水平的胆红素是血管性事件发生的预测因子，如冠状动脉疾病、脑卒中、外周血管疾病〔4～6〕，且低水平的血清胆红素与冠状动脉粥样硬化〔7，8〕、主动脉内膜厚度及颈动脉厚度〔9～11〕及外周血管疾病的进展均存在明显相关性。在健康老年人群中，聚焦胆红素水平与颅内动脉粥样硬化狭窄的研究不多，故本研究旨在探讨血清胆红素水平与颅内动脉粥样硬化性狭窄的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象 连续性收集于上海市第五人民医院健康体检的老年患者258例。合并有慢性肝病、系统性炎症疾病、肿瘤、口服华法林或激素的患者除外，曾口服抗血小板药物及他汀类药物的患者除外，合并有脑卒中、冠心病及外周血管疾病的患者除外，谷丙转氨酶>80 IU/L或γ谷酰基转肽酶>80 IU/L除外(排除肝胆疾病的影响)。

1.2临床资料收集 根据医疗病例收集患者的人口学信息、血管危险因素及临床数据等。采用空腹静脉血检测胆红素、血脂等各项指标。采用磁共振血管成像(MRA)评估患者的颅内血管动脉粥样硬化性狭窄程度〔12，13〕，狭窄率≥50%定义为动脉粥样硬化性狭窄98例，<50%为非狭窄组160例。若颅内血管存在多处狭窄，以狭窄最为严重处为研究对象。由2个神经影像医师独立评价患者的头颅MRA影像学资料，且对患者的临床资料不知情。任何有分歧的地方，由神经内科主任医师与2位评价者共同商议后最终做出决定。

1.3统计学分析 采用SPSS22.0 软件进行非参数检验、t检验、秩和检验、二元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组年龄、性别、总胆红素、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)，见表1。

2.2血清总胆红素水平与颅内大动脉粥样硬化性狭窄的关系 以血清总胆红素水平的三分位区间为分层基准，可见颅内大动脉狭窄的比率在三个胆红素水平间的分布存在统计学差异(P<0.05)。见表2。将两组患者的年龄、性别、LDL-C及血清总胆红素等因素纳入多因素Logistic回归模型。血清胆红素水平与颅内大血管狭窄存在明显相关性，低水平的血清胆红素患者发生颅内大血管狭窄的风险是高水平的血清胆红素患者的3.180倍，中等水平的血清胆红素是其2.898倍，见表3。

表1 两种基线资料比较〔M(Q25,Q75)〕

HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇，hs-CRP:超敏C反应蛋白

表2 两组血清总胆红素水平的三分位区间的分布〔n(%)〕

表3 影响颅内大血管狭窄的多因素分析

3 讨 论

胆红素是亚铁血红素代谢的终产物，具有抗炎及抗氧化的特性〔2〕。既往研究显示，血清胆红素水平不仅与高血压、肥胖、脂代谢紊乱、代谢综合征和糖尿病呈负相关，而且与动脉粥样硬化亦呈负相关〔3〕。

本研究结果可见，高水平的胆红素对于颅内血管动脉粥样硬化性狭窄是保护因素。近期多项研究发现，在2型糖尿病患者中，较低水平的胆红素与糖尿病的各种并发症存在相关性，如糖尿病肾病、视网膜病变、外周神经病变〔14〕、糖尿病足〔14，15〕、截肢事件。此外，低水平的血清胆红素与冠状动脉粥样硬化〔7，8〕、主动脉的内膜厚度及颈动脉厚度〔9～11〕、外周血管疾病的进展等均存在相关性，且前瞻性随访研究亦发现，较低水平的胆红素水平是血管性事件发生的预测因子，如冠状动脉疾病、脑卒中、外周血管疾病〔4～6〕。故胆红素作为先天的抗氧化剂，具有抗动脉粥样硬化的作用〔16，17〕，我们的研究结果亦从侧面证实该观点。

胆红素发挥抗动脉粥样硬化作用的具体机制尚不清楚，可能与以下因素相关：①低水平的胆红素与血管性疾病的危险因素相关，如高血压、肥胖、脂代谢紊乱、代谢综合征、糖尿病及吸烟〔18〕。②与胆红素的抗炎及抗氧化的特性相关〔2〕。胆红素是亚铁血红素代谢的终产物，具有强大的抗氧化能力。10 nmol/L的胆红素能够有效清除浓度为其1 000倍的过氧化氢〔19〕。并且，胆红素可抑制蛋白酶C和NAD(P)H氧化通路产生氧化剂，使内皮型一氧化氮合酶(eNOS)解耦连，从而导致内皮细胞功能障碍〔20〕，抑制脂质过氧化，降低LDL-C被氧化成氧化型LDL-C(ox-LDL-C)〔21，22〕。③胆红素具有抗炎的特性。研究发现胆红素干扰细胞黏附分子的表达、补体的活性及T细胞的分化〔18〕。临床研究亦发现，胆红素水平与炎症指标CRP的水平呈负相关〔23〕。④胆红素的心血管保护作用与其代谢通路中酶活性的改变相关。血红素加氧酶(HO)-1是血红素分解代谢的起始及限速酶，也是目前已知最易被诱导的抗氧化防御酶。血红素在HO-1作用下代谢为CO、自由铁和胆绿素，胆绿素在胆红素还原酶作用下即刻转化为胆红素。在病理生理学上，HO-1及其主要代谢产物具有抗炎和抗氧化的功能〔24，25〕，具有抗细胞凋亡〔26，27〕、减少缺血再灌注损伤〔28〕及促进血管再生〔29〕的作用。

既往研究明确发现，高龄和血脂紊乱为颅内大血管动脉粥样硬化性狭窄的危险因素。本研究与既往研究结论一致〔30〕。本研究是一横断面研究，尚不能够推断出胆红素水平与颅内动脉粥样硬化性狭窄的因果关系。再者，以头颅MRA评估患者动脉粥样硬化性狭窄的程度具有一定局限性，因血管狭窄诊断的金标准是血管造影(DSA)〔30〕。尽管如此，我们仍发现，低水平的血清胆红素水平与颅内动脉粥样硬化性狭窄存在相关性，提示适当高水平的胆红素对人体来说可能是一个保护因素。