张保霞 张 晓 徐 瑞

(南阳市第一人民医院儿科，南阳473000)

病毒性脑炎(Viral encephalitis，VE)是因各种病毒感染而造成的脑实质和脑膜炎症，小儿属于该病好发人群，患儿临床表现为发热、呕吐、头痛、脑膜刺激征、意识障碍等，伴有腹痛、寒战、感觉异常，病情严重者会遗留症状性癫痫、智力障碍等后遗症，对患儿生命健康构成极大影响[1-3]。临床普遍认为，脑实质炎性病变属VE主要诱因，如何减轻脑实质炎性反应、缓解神经功能损伤为治疗该病的关键[4,5]。甲基强的松龙(比利时：Pfizer Manufacturing Belgium NV，批准文号：H20130301)属抗炎抗过敏药，可发挥强效消炎、抗过敏作用，减轻机体炎症反应[6,7]。同时，高压氧为一种重要神经康复手段，能增加脑供氧，缓解脑水肿，改善脑循环，保护受损神经细胞，加速脑功能恢复[8,9]。刘娟等[10]研究指出在药物治疗基础上联合高压氧治疗可显著提升治疗效果，促进患儿康复。此外，S100B蛋白、神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)均为反映脑神经损伤的敏感生化指标，当大脑受损后，其表达水平可显著提高，属于判定患儿病情及预后状况的重要依据[11,12]。基于此，本研究尝试将短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗方案应用于重症VE患儿，旨在分析其对患儿血清S100B蛋白、NGF水平及预后的影响，如下报道。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2015年6月～2017年6月我院重症VE患儿116例，以随机数字表法分为对照组(n=58)与观察组(n=58)。两组年龄、性别、体质量、病程、体温等一般资料均衡可比(P>0.05),见表1。本研究经我院伦理委员会同意。

1.1.2选例标准 纳入标准：①符合《儿科学》[13]中VE临床诊断标准，且经脑电图、MRI、脑脊液检查确诊；②具有发热、呕吐、头痛、脑膜刺激征、意识障碍等临床症状；③年龄3～12岁；④患儿家属知晓本研究并签订同意书。排除标准：①化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎患儿；②合并脑外伤、先天性脑病、血液系统疾病、免疫缺陷性疾病、肿瘤及其他感染性疾病患儿；③合并认知及精神功能严重异常患儿；④入组前曾采取系统治疗患儿；⑤存在高压氧治疗禁忌证及对甲基强的松龙过敏患儿；⑥心、肾、肝等脏器产生器质性病变患儿。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组均给予止痫、镇静、退热、脱水降颅压、纠正水电解质紊乱、抗感染、营养脑神经、抗病毒等常规治疗。于此基础上，对照组采取短程甲基强的松龙冲击治疗：20 mg/kg，1次/d，静滴，12 h 内滴完，持续应用3 d。观察组采取短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗：①高压氧治疗：采用单人纯氧舱(宁波高压氧舱总厂，NG90-ⅢB)进行治疗，治疗压力设置为0.08～0.15 MPa，依据患儿年龄适当调整，升压及降压时间均为15～20 min，稳压吸氧60 min，中间休息1次(约10～15 min)，1次/d，1周为1个疗程，连续治疗2个疗程。②短程甲基强的松龙冲击治疗方法及剂量和对照组一致。

1.2.2检测方法 采集患儿4 ml清晨空腹静脉血样，以离心机分离10 min(离心速度：3 500 r/min)，提取上清液，低温保存待检；以化学比色法测定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清S100B蛋白、NGF水平，试剂盒均购于上海华大基因科技有限公司，严格按试剂盒说明书执行操作。

表1 两组一般资料对比(n=58)

Tab.1 Comparison of general data between two groups (n=58)

DataObservation groupControl groupt/χ2PYears(age)3-11(6.84±1.20)3-12(7.02±1.34)0.7620.448Gender(male/female,example)35/2334/240.0360.850Body mass (kg)11-41(24.48±2.75)11-42(24.73±2.81)0.4840.629Course of disease (d)1-8(2.79±0.86)1-9(2.92±0.71)0.8880.377Body temperature (℃)37.6-40.3(38.82±0.91)37.7-40.1(38.76±0.84)0.3690.713

1.2.3治疗效果评估标准 治疗结束后患儿发热、呕吐、头痛、脑膜刺激征、意识障碍等临床症状未见缓解，脑脊液检查无明显好转为无效；临床症状有所缓解，脑脊液检查明显改善但未恢复正常为有效；临床症状显著缓解，脑脊液检查恢复正常为显效；临床症状消失，脑脊液检查正常为临床治愈，总有效率=(有效+显效+临床治愈)/58×100%[14]。

1.2.4观察指标 ①两组治疗效果；②两组临床症状消失时间(如：发热、呕吐、头痛、脑膜刺激征、意识障碍等)；③两组治疗前后血清氧化应激反应指标(MDA、SOD)；④两组治疗前后血清S100B蛋白、NGF水平；⑤治疗后随访6个月，统计两组后遗症发生情况(如：症状性癫痫、智力障碍、肢体运动障碍等)。

2 结果

2.1治疗效果 治疗后观察组总有效率(96.55%)高于对照组(82.76%)(P<0.05)。见表2。

2.2临床症状消失时间 观察组发热、呕吐、头痛、脑膜刺激征、意识障碍等临床症状消失时间短于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3血清S100B蛋白、NGF水平 两组治疗前血清S100B蛋白、NGF水平对比，差异无显著统计学意义(P>0.05)，两组治疗后血清S100B蛋白、NGF水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 比较两组治疗效果(n=58，%)

Tab.2 Compared therapeutic effects of two groups (n=58，%)

GroupsInvalidEffectiveSignificant effectClinical cureTotal efficiencyObservation group2(3.45)8(13.79)17(29.31)31(53.45)56(96.55)Control group10(17.24)11(18.97)14(24.14)23(39.66)48(82.76)χ25.949P0.015

GroupsHeatVomitingHeadacheMeningeal irritationDisorderof consciousnessObservation group2.84±0.623.18±0.594.09±0.722.68±0.654.02±0.78Control group3.63±0.765.25±0.876.18±0.933.84±0.776.29±0.82t6.13414.99713.5338.76715.276P0.0000.0000.0000.0000.000

TimeGroupsS100B protein (ng/L)NGF(μg/L)Before treatmentObservation group1.68±0.210.94±0.11Control group1.66±0.230.93±0.10t0.4890.512P0.6260.609After treatmentObservation group0.79±0.151)0.11±0.061)Control group0.98±0.171)0.24±0.081)t6.3829.901P0.0000.000

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05.

TimeGroupsMDA(nmol/L)SOD(U/L)Before treatmentObservation group24.28±4.3071.92±7.45Control group23.87±4.6172.61±7.13t0.4950.510P0.6210.611After treatmentObservation group10.23±2.061)113.68±12.441)Control group14.19±2.381)98.63±10.221)t9.5817.119P0.0000.000

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05.

表6 比较两组后遗症发生率(n=58，%)

Tab.6 Comparison of incidence of sequelae between two groups (n=58，%)

GroupsSymptomaticepilepsyMentalretardationLimbdyskinesiaTotalincidenceObservation group1(1.72)1(1.72)0(0.00)2(3.45)Control group4(6.90)3(5.17)2(3.45)9(15.52)χ24.921P0.027

2.5后遗症 经随访，无脱落病例。观察组治疗后6个月症状性癫痫、智力障碍、肢体运动障碍等后遗症发生率3.45%低于对照组15.52%(P<0.05)。见表6。

2.4血清氧化应激反应指标水平 两组治疗前血清MDA、SOD水平对比，差异无显统计学意义异(P>0.05)，两组治疗后血清MDA水平较治疗前降低，血清SOD水平较治疗前升高，且观察组血清MDA水平低于对照组，血清SOD水平高于对照组(P<0.05)。见表5。

3 讨论

VE多是由脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒、腺病毒等多种病毒感染导致，病毒可通过虫媒、胃肠道及呼吸道感染机体，之后经血液循环侵犯中枢神经系统引发脑组织炎性反应，大量损害血管内皮细胞、神经细胞，造成循环功能异常，引发头痛、发热、呕吐等临床症状，如果不采取及时有效治疗可造成死亡或者遗留严重后遗症[15-17]。由于儿童血脑屏障及免疫系统发育不成熟，脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒等更易感染机体并侵入脑部，属VE好发群体[18,19]。目前，临床尚缺乏治疗VE的特效药物，通常采取退热、脱水降颅压、抗感染、营养脑神经、抗病毒等对症治疗，虽能一定程度减轻患儿临床症状，但不能有效清除机体病理免疫反应，对部分患儿治疗效果不佳[20,21]。

甲基强的松龙属肾上腺皮质激素类药物之一，可经由提高CD4+CD25+调节性T细胞数量并增强其功能，起到强效非特异性免疫抑制作用，减轻炎性反应；且具有明显抗自由基作用，能抑制细胞外钙离子内流，稳定溶酶体，阻止细胞脂质氧化，发挥下调毛细血管通透性、保护细胞膜等作用，从而缓解脑组织炎症及水肿，减轻微血管损伤，改善神经传导功能[22,23]；同时，有研究指出，甲基强的松龙不仅起效快、抗炎与抗过敏作用强，且不需通过肝脏转化即能发挥生物作用，短期应用对于肾上腺皮质功能无明显抑制作用，安全性高[24]。采取短程甲基强的松龙冲击治疗在患儿机体可耐受情况下大剂量短期冲击给药能提升血药浓度，增强治疗效果，减轻患儿痛苦感[25]。但临床研究指出，由于重症VE患儿病情较复杂，治疗难度较大，单纯应用甲基强的松龙治疗后部分患儿病情仍无法得以有效缓解，建议在治疗过程中联用其他不同作用机制的治疗方法，以提升整体疗效，改善治疗结局[26]。

高压氧为重要的神经康复手段之一，可经由多个环节减轻病毒感染后脑组织损伤，加速患儿脑功能恢复，具体作用机制为：①提升受损脑组织血氧分压，增加血氧于脑组织内弥散半径，提高血氧含量，迅速增加脑组织氧供，改善脑组织缺氧状态；②提高谷胱甘肽过氧化物酶、SOD等自由基清除系统功能，有效清除自由基，减轻其对脑组织造成的损害，减少脑细胞衰亡，起到脑保护作用，加速脑神经功能恢复，改善患儿预后；③能下调脑皮质血管通透性，保护血脑屏障完整，有效缓解脑水肿[27,28]；④此外，有研究指出，高压氧还可加速脑侧支循环建立，促使新的轴突联系形成，进而促进神经功能恢复[29]。本研究尝试采用短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗重症VE患儿，结果显示，治疗后观察组总有效率高于对照组，各临床症状消失时间短于对照组，且治疗后6个月症状性癫痫、智力障碍、肢体运动障碍等后遗症发生率低于对照组(P<0.05)。表明应用短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗可显著提升治疗效果，减轻患儿临床症状，减少后遗症的发生。分析其原因在于短程甲基强的松龙冲击、高压氧治疗VE的具体机制不同，结合使用可起到相互辅助、相互补充等作用，进而提升治疗效果。

脑神经功能损害伴随着VE发生、发展全过程，可反映患儿病情发展状况，而S100B蛋白、NGF均为反映脑神经功能状况的重要指标。其中S100B蛋白为酸性钙离子结合蛋白之一，存在于神经元及神经胶质细胞中，当神经细胞受损后，其可由神经细胞释放至脑组织内，而后经由损伤血脑屏障侵入血液循环，致使血清S100B蛋白水平增高[30]；NGF有营养神经功能，在神经功能受损后其可反馈性分泌增加，起到脑保护作用[31]。本研究结果显示，观察组治疗后血清S100B蛋白、NGF水平低于对照组(P<0.05)。表明采用短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗可显著降低患儿血清S100B蛋白、NGF水平，缓解神经功能损伤。推测其原因为两者均有脑保护作用，但具体作用途径不同，结合应用能发挥协同效果，更有效地缓解神经功能损伤。此外，氧化应激反应为造成脑组织损伤的重要因素之一，而MDA属氧自由基过氧化反应代谢产物之一，其于机体中表达水平可间接反映机体内氧自由基水平和氧化应激反应程度；同时，SOD为自由基清除酶之一，其水平可间接反映机体的自由基清除能力[32]。本研究结果中，观察组治疗后血清MDA水平低于对照组，血清SOD水平高于对照组(P<0.05)。表明采取短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗可改善患儿血清MDA、SOD水平，减轻机体氧化应激反应。

综上，重症VE患儿予以短程甲基强的松龙冲击联合高压氧治疗可明显提升治疗效果，缓解患儿临床症状，降低患儿血清S100B蛋白、NGF水平，减轻机体氧化应激反应及神经功能损伤，减少后遗症的发生。但本研究仍存在样本量少、随访时间短等局限性，研究结果有无表达性仍需临床扩大样本量并延长随访时间进行进一步探究。