戢艳琼 罗娟 路玲莉 张秋芳

中图分类号 R541；R932 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）03-0427-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.29

摘 要 目的：了解抗心力衰竭中药活性成分的药效基础及其作用机制，为促进中药活性成分的合理利用及开发提供参考。方法：以“中药活性成分”“心力衰竭”“作用机制”“心功能”“心肌重构”“Chinese medicine”“Heart failure”“Component”“Heart function”“Remodelling”等为关键词，组合查询2010年1月-2018年9月在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中的相关文献，对抗心力衰竭中药活性成分的药效基础及其作用机制进行总结和论述。结果与结论：共检索到相关文献389篇，其中有效文献61篇。抗心力衰竭的中药活性成分有黄酮类（葛根素、淫羊藿苷、木犀草素等）、皂苷类（人参皂苷、三七总皂苷、黄芪甲苷等）、酚酸类（丹酚酸A、丹酚酸B、姜黄素等）、生物碱类（小檗碱、川芎嗪等）、多糖类（黄芪多糖、枸杞多糖等）等，其作用机制包括减少心肌纤维化、抑制心肌肥大、促进血管内皮细胞再生、改善心肌组织微循环、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌重构、抑制内质网应激、保护心肌收缩功能、减弱心肌损伤等；目前，抗心力衰竭的中药活性成分在应用上存在体内吸收率不高、血药浓度过低的局限性，研究者应利用现代技术优化中药活性成分的药效结构，并深入研究其作用机制，将有利于中药活性成分的合理利用与研发。

关键词 中药活性成分；心力衰竭；药效基础；作用机制

心力衰竭可引起患者在休息或应激状态下心输出量减少和心内压增高，是很多心血管疾病不可避免的结局，严重影响患者的生活质量[1]。目前，对心力衰竭的治疗从早期改变血流动力学的方式转变为针对心肌重构和神经内分泌的治疗模式，联合血管紧张素转化酶抑制剂、利尿药、周围血管扩张药、强心药及抑制心肌纤维化的药物进行系统规范治疗后，其发病率与病死率均有所下降[2]。尽管如此，心力衰竭患者年平均存活率仍仅为35%左右[3]，且长期使用现有药物治疗存在着诸多不良反应，如水电解质紊乱、内分泌紊乱等，导致其应用在一定程度上受到限制[4]。相关研究表明，中药治疗心力衰竭的毒副作用较小，具有广泛的临床应用前景[3，5-6]。因此，笔者以“中药活性成分”“心力衰竭”“作用机制”“心功能”“心肌重构”“Chinese medicine”“Heart failure”“Component”“Heart function”“Remodelling”等为关键词，组合查询2010年1月-2018年9月在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献389篇，其中有效文献61篇。现对抗心力衰竭中药活性成分的药效基础及其作用机制进行综述，以期为中药活性成分的合理利用及开发提供参考。

1 抗心力衰竭的中药黄酮类活性成分

1.1 葛根素

相关研究发现[7]，葛根素可通过抑制钠离子通道和L-型钙离子通道、活化线粒体腺苷三磷酸（ATP）敏感型钾离子通道减少豚鼠和大鼠的心肌缺血及心律失常，保护心肌细胞。在腹主动脉缩窄术复制的心肌肥大大鼠模型中发现，葛根素可通过上调核因子E2相关因子2（Nrf2），下调Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）及其下游的血红素氧合酶和谷胱甘肽S-转移酶等减少心肌纤维化[8]；在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大大鼠模型中发现，葛根素可通过调节细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路抑制心肌肥大[9-11]；在缺血性心力衰竭大鼠模型中发现，葛根素可显著促进血管内皮细胞生成，改善心肌组织的微循环[12]。

1.2 淫羊藿苷

相关研究发现[13-14]，淫羊藿苷可通过抑制基质金属蛋白酶2/9的活性减少胶原蛋白新生成，抑制心肌细胞的凋亡，从而改善充血性心力衰竭模型大鼠左心室功能障碍和心室重构。本课题组前期研究发现，淫羊藿苷可显著抑制内质网应激（ERS）诱导剂衣霉素诱导的大鼠心肌细胞的凋亡，其作用机制主要包括通过抑制葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、GRP94和C/EBP同源蛋白（CHOP）等内质网应激相关蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的活性，减少活性氧（ROS）的产生，降低线粒体膜电位，从而减轻内质网应激过度导致的心肌细胞损伤[15]。

1.3 木犀草素

相关研究发现[16]，木犀草素可显著改善心肌梗死模型大鼠的心脏功能，降低心肌梗死后心肌酶和炎症标志物的释放，上调自噬并改善线粒体的生物合成。在糖尿病伴心功能异常模型大鼠中，木犀草素可减少心肌氧化应激并增强心功能[17]。在其他心力衰竭模型大鼠中还发现，木犀草素可促进肌浆网钙ATP酶2α（SERCA2α）的表达，改善心肌收缩与舒张功能[18]。

2 抗心力衰竭的中药皂苷类活性成分

2.1 人参皂苷

相关研究发现[19-21]，人参皂苷Rb1可增加心力衰竭模型大鼠的左心室收缩压（LVSP）和左心室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax），降低左心室舒张末期压力（LVEDP）及心肌间质胶原的含量，并减轻心室重构；其改善心力衰竭的作用机制可能与抑制细胞骨架重组蛋白（Rho蛋白激酶）和磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）活性等有关。在缺血再灌注（I/R）心肌损伤模型大鼠中发现，人参皂苷Re可增加心肌细胞的存活率，保护心肌的收缩功能，其作用机制可能是通过上調Nrf2、谷胱甘肽半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）和调节亚基（GCLM）的表达减弱心肌损伤[22]。另有相关研究发现，给缺血性心肌损伤大鼠模型注射益气复脉注射液（主要成分为人参皂苷Re），可降低其血清中乳酸脱氢酶（LDH）、肌酐激酶（CK）、心肌羟脯氨酸的含量，并改善模型大鼠的左心室功能[23]。

2.2 三七总皂苷

在I/R心肌损伤模型大鼠中发现，三七总皂苷可通过抑制氧化应激和内质网应激相关酶的凋亡保护其心肌功能[24]；在异丙肾上腺素诱导的心肌损伤模型小鼠中发现，三七总皂苷可增加抗纤维化微小RNA（microRNA）表达，减少胶原蛋白1a1、胶原蛋白1a2，、胶原蛋白3a1的表达等，从而减少心肌纤维化[25]。孙红丹等[26]发现三七总皂苷与丹皮酚联用，可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞的生长。

2.3 黄芪甲苷

Ji Y等[27]向心力衰竭模型大鼠连续灌胃黄芪甲苷4周后发现，大鼠心房早期与晚期充盈峰速度比（E/A）和 -dp/dt显著增加，蛋白激酶Cα（PKCα）和钙离子敏感受体的表达升高，并恢复SERCA2α的活性，表明黄芪甲苷可通过恢复钙稳态而促进心脏舒张功能的恢复。Dong Z等[28]研究发现，黄芪甲苷不仅能改善慢性心力衰竭模型大鼠心功能与心肌重构，增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）及PPARα靶点基因的表达，促进脂肪酸β氧化酶活性的恢复，还可改善线粒体的功能，增加ATP的产生。黄芪甲苷可以通过抑制炎症小体NLRP3、白细胞介素18（IL-18）及IL-6的表达，减少原代心肌细胞的纤维化，从而保护脂多糖（LPS）诱导的心肌损伤模型大鼠[29-30]。在另外一项研究中也发现[31]，黄芪甲苷可通过抑制Toll样受体4（TLR4）途径，保护大鼠I/R心肌损伤。

3 抗心力衰竭的中药酚酸类活性成分

3.1 丹酚酸A

丹酚酸A（Salvianolic acid A，SAA）主要来源于丹参，是水溶性物质，具有抗炎、抗氧化等作用，可以保护I/R损伤的心肌细胞[32-33]。相关研究表明[34]，SAA可降低心肌细胞LDH的表达，抑制细胞凋亡，减少心肌梗死面积（MIA），并通过抑制双特异性磷酸酶2（DUSP2）介导的c-Jun氨基末端激酶（JNK）去磷酸化和激活DUSP4/16介导的ERK1/2磷酸化来发挥对I/R损伤的保护作用。SAA可增强线粒体的膜稳定性，并上调PPAR协同刺激因子1α（PGC-1α）促进线粒体的生物合成，从而减轻抗急性淋巴细胞白血病药物（如三氧化二砷、阿霉素）引起的心脏毒性[35]。张雪等[36]采用多靶点药动学-药效学（PK-PD）结合模型整体评价SAA对缺血性心力衰竭模型大鼠的作用，结果发现连续灌胃4周后，SAA可改善脑钠肽（BNP）、丙二醛、血管紧张素等指标，从而保护缺血性心力衰竭。另有研究表明[37]，SAA可通过抑制基质金属蛋白酶的活性、心肌成纤维细胞的迁移和分化及细胞内黏附因子和IL-6的分泌，从而抑制自发性高血压大鼠的心肌纤维化，并减轻心肌细胞的重构。

3.2 丹酚酸B

有研究发现[38]，丹酚酸B（Salvianolic acid B，SAB）可抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1途径，保护心肌组织线粒体和细胞核的完整性，还可以促进骨髓间充质干细胞向心肌细胞转化。在心力衰竭模型大鼠中发现，SAB可抑制ERK1/2的Thr202/Tyr204位点的磷酸化和锌指转录因子GATA4、BNP的表达，从而显著改善心力衰竭模型大鼠的心功能和心肌重构[39]。

3.3 姜黄素

姜黄素具有抗氧化应激、抗炎、减轻心肌细胞纤维化及抑制心肌细胞凋亡的作用[40-41]。在心肌梗死模型小鼠中发现，姜黄素可下调心肌梗死后沉默信息调节因子1（SIRT1）的表达，推测SIRT1的激活可能是姜黄素介导心肌保护作用的靶点[42]；在慢性心力衰竭家兔模型中发现，连续灌胃姜黄素10周，可增加家兔左室射血分数（LVEF）、左室壁缩短分数等心功能指标，并减少其心肌纤维化和心肌肥大，其作用机制可能与上调细胞增殖的负性调控因子相关蛋白3（DDK3）的表达，并降低其下游p38、JNK及凋亡信号调节激酶1（ASK1）的表达有关[43]。

4 抗心力衰竭的中药生物碱类活性成分

4.1 小檗碱

小檗碱又被称作为黄连素，是从中药黄连中分离出的异喹啉类生物碱，常被作为抗菌药而用于治疗胃肠道感染，对心血管疾病也具有治疗作用[44]。小檗碱可以活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶（PI3K-Akt-eNOS）信号通路，发挥抗心肌细胞凋亡作用，从而改善I/R心肌损伤[45]。小檗碱也可以通过调节Notch同型物1/Hest1-10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因/蛋白激酶B（Notch1/Hes1-PTEN/Akt）信号通路来减轻I/R心肌损伤[46]。在心肌梗死模型小鼠中发现，小檗碱可促进自噬，减弱心肌梗死后左心室重构和心脏功能障碍，其潜在的作用机制可能是通过抑制p38MAPK信号通路和活化磷酸Akt信号通路的传导途径来增强自噬[47]。

4.2 川芎嗪

川芎嗪，化合物名称为2，3，5，6-四甲基吡嗪，来自中药川芎，具有抗血小板聚集、抗心肌损伤、改善微循环、阻断钙通道的作用[48]。在I/R心肌损伤大鼠模型中发现，川芎嗪可通过PI3K/Akt途径发挥抗心肌细胞凋亡的作用，并可增加一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化，促进一氧化氮（NO）的产生，从而改善模型大鼠的心功能[49]。在异丙肾上腺素诱导的新生大鼠心肌肥大模型中发现，川芎嗪也可通过降低钙调磷酸酶的表达，改善新生大鼠心肌肥大[50]。

5 抗心力衰竭的中药多糖类活性成分

5.1 黄芪多糖

黄芪多糖（Astragalus polysacharin，APS）可增加血浆和组织中环磷酸腺苷（cGMP）和环磷酸鸟苷（cAMP）水平，促进免疫应答，具有抗炎、抗氧化、保护血管的作用[51]。在异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌肥大模型大鼠中发现，黄芪多糖可通过调节肿瘤坏死因子-α/PPARγ共激活因子1α（TNF-β/PGC-1α）信号传导途径，减弱模型大鼠的心肌肥大，也可以通过抑制Ca2+介导的钙调神經磷酸酶/核因子激活T细胞C3（NFATC3）和钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）活性来发挥其抗心肌肥大的作用[52-53]。在自发性高血压大鼠及阿霉素诱导的心力衰竭模型大鼠中发现，黄芪多糖可上调抗凋亡基因和抗心肌纤维化蛋白PPAR-γ的表达，下调转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，从而改善大鼠的心力衰竭[54-55]。

5.2 枸杞多糖

枸杞多糖主要來自于中药枸杞，相关研究发现[56]，枸杞多糖可以通过显著降低I/R心肌损伤大鼠LDH及心肌促凋亡基因Bax的表达，增加Na+-K+ -ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，减少大鼠心肌细胞凋亡。在异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠模型中发现，枸杞多糖灌胃30 d后，可显著降低血清中心肌损伤标志酶心肌肌钙蛋白（cTn-1）的表达，改善大鼠心室收缩与舒张功能[57]。相关研究发现[58]，microRNA-1与心功能及心力衰竭密切相关，microRNA-1过表达可使心脏收缩与舒张功能受损，心脏结构改变，从而使心脏疾病进展为心力衰竭；而枸杞多糖可抑制microRNA-1的表达，改善因microRNA-1过表达导致的大鼠心功能与心肌重构。

6 抗心力衰竭的其他中药活性成分

五味子是一种传统中药，近年来，五味子活性成分在治疗心血管疾病如高血压、心肌梗死等方面显示出潜在的药用价值[59]。相关研究发现[60]，五味子乙素可通过降低促凋亡基因Bax的表达，下调凋亡信号调节激酶1（ASK1）的活性，上调淋巴细胞瘤2（Bcl-2）基因的活性，发挥抗心肌细胞凋亡作用；五味子乙素还可降低心肌梗死后的死亡率，延缓心肌梗死后心肌重构的进展，改善其心功能指标。

银杏叶活性成分具有提高血管舒缩功能、降低血细胞对内皮细胞的黏附作用、抑制血小板活化、降低血脂水平、保护缺血心肌的作用；银杏叶活性成分一方面可上调胆碱能受体M2表达，下调肾上腺素能受体β1表达，减少eNOS损伤及病理性心肌重构，从而促进大鼠心力衰竭心功能的改善；另外一方面，还可恢复脂肪酸代谢、神经鞘脂代谢、磷脂和甘油酯代谢、氨基酸代谢，从而改善能量代谢，实现对心肌缺血的保护作用[61]。

7 结语

中药有效活性成分可通过减少心肌纤维化、抑制心肌肥大、促进血管内皮细胞再生、改善心肌组织微循环、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌重构、抑制内质网应激、保护心肌收缩功能、减弱心肌损伤等多种作用机制实现对心力衰竭的改善作用，且对多种心血管疾病具有干预作用，从而减少或延缓其进展为心力衰竭的进程。中药活性成分用于治疗心力衰竭具有广阔的前景，但也有不可忽视的应用局限性，如部分中药活性成分在动物体内的吸收率不高，使得血药浓度过低而作用效果不明显；部分中药活性成分复杂，作用机制不明确，相关药理作用研究只停留在动物实验阶段，缺少临床应用；因此，深入研究抗心力衰竭中药活性成分的作用靶点及作用机制，优化中药活性成分的药效结构，改变载药方式等，将为研发更加安全、有效的治疗心力衰竭的新型药物提供新方向与新思路。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-12-18）

（编辑：唐晓莲）