曹月诚，羡海英，石秋林，王金星，王小祥，叶杰，陈登峰△

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是心房原发和继发间隔未能融合所遗留的心房间孔道，成年中约有25%的人群卵圆孔呈开放状态［1］。目前认为PFO 是缺血性卒中的原因之一，各种栓子通过PFO 孔道的反常栓塞可引起多种临床表现，以隐匿性缺血性卒中、偏头痛为主，也可出现非阻塞性心肌梗死、不明原因的头昏和晕厥、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）等事件［2］。基于这种理论，临床开始尝试用介入封堵PFO 的方法预防心脑血管事件的发生，尽管已有的随机试验证实PFO封堵的效果并不优于药物治疗，但认为已发生缺血事件的年轻PFO 患者可能从PFO 封堵中获益［3-5］。经皮PFO封堵术的常规操作是将封堵器装置通过卵圆孔后释放以完成封堵，如果卵圆孔结构复杂和（或）开口较小，术者操作过程中导丝不能穿过PFO孔道到达左房面时，经房间隔（atrial septum，AS）穿刺途径输送封堵器装置成为一种技术补充，但其安全性和效果一直存在争议。本研究评估了部分常规操作失败后改用经房间隔穿刺途径行PFO封堵术的有效性、安全性和对远期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2016年8月—2017年12月衡水市人民医院心外科和武汉大学人民医院心内科住院，通过食管超声确诊存在PFO 和经胸超声心动图声学造影（contrasttransthoracic encocardiography，cTTE）检查诊断存在右向左分流（right-to-left shunt，RLS）并接受经导管PFO 封堵治疗的PFO患者。经医院伦理委员会审查通过，并详细告知患者或家属手术倾向术式及术中可能变换穿刺途径，同意并签署知情同意书。排除标准：（1）年龄＜18 或＞55 岁。（2）心房颤动患者。（3）颈动脉彩超或脑血管CT 成像（CTA）提示动脉狭窄程度超过30%。（4）有抗血小板聚集、抗凝药物使用禁忌证。（5）有PFO 封堵术禁忌证。（6）非Amplatzer PFO 封堵器。根据术中所采取的手术策略，将患者分为经卵圆孔途径行封堵术的对照组（30 例）和经房间隔穿刺途径行封堵术的研究组（AS穿刺组，21例）。所有患者术前均询问病史、体格检查并行血常规、血生化、心肌酶谱、心电图、X 线胸片、超声心动图、颈动脉超声、头颅CT、CTA或MRI等检查。

1.2 反常栓塞风险（risk of paradoxical embolism, RoPE）评分 无高血压、糖尿病、吸烟、卒中或短暂性脑缺血发作、皮层梗死病史每项各1 分；年龄18～29 岁，5 分；30～39 岁，4 分；40～49 岁，3 分；50～59 岁，2 分；60～69 岁，1 分；≥70 岁，0 分。RoPE评分＞6分提示PFO相关性卒中可能性大［6］。

1.3 cTTE 检查 分别在静息状态及Valsalva 动作后注射激活生理盐水（1 mL 空气与9 mL 生理盐水混合），通过观察左心腔微泡数量的多少来进行RLS分级，0级：左心腔内没有微泡；Ⅰ级：左心腔内1～10 个微泡/帧，为少量；Ⅱ级：左心腔内11～30 个微泡/帧，为中量；Ⅲ级：左心腔内可见＞30 个微泡/帧，或左心腔几乎充满微泡，为大量［7］。

1.4 PFO 封堵术 术中采用的封堵器均为美国圣犹达公司生产的Amplatzer PFO 封堵器。局麻下穿刺股静脉行右心导管检查后，经血管鞘送入多功能导管及交叉导丝，后将导管送入左心房，并将导丝送至左上肺静脉处，置入搭载Amplatzer PFO 封堵器的输送鞘管至左心房，撤除导丝，释放封堵器左房伞盘后回撤固定，释放右房伞盘，推拉试验确定封堵器的位置稳定，即刻cTTE 确定封堵器位置，确认无分流、瓣膜影响，再完全释放封堵器同时撤出输送系统。术后均行心电图、X线胸片及cTTE检查评价临床疗效。术后给予低分子肝素钙4 100 U，每12 h 1次，皮下注射，抗凝1 d，口服阿司匹林100 mg/d和硫酸氯吡格雷75 mg/d 双联抗血小板聚集治疗3个月后继续单服阿司匹林100 mg/d 3个月。

1.5 观察指标 观察术中或术后3 d内指标：手术时间（穿刺成功至撤出输送系统）；心包填塞、Ⅲ°房室传导阻滞（Ⅲ°AVB）、残余分流、输血。

1.6 随访 所有患者于术后第1个月、6个月、12个月在门诊随访，询问病史，完善常规心电图、X 线片检查，必要时完善动态心电图，第1、6个月均行cTTE检查明确有无残余分流，1年后以电话随访为主。随访时间为终点事件发生或术后18个月。随访内容包括：（1）严重残余分流（中度及以上）。（2）主要研究终点事件，包括卒中、周围血栓栓塞、死亡（不明原因）等。（3）次要研究终点事件，包括新发房颤、心肌梗死、PFO封堵相关的再次住院（装置故障、附壁血栓等）、出血（消化道出血、经期明显延长）等。（4）死亡原因。（5）生存时间。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher精确检验；用Kaplan-Meier 曲线（Log-rank 法）比较2组间的无缺血事件生存率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者的基线特征 2组患者年龄、性别、高血压史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、吸烟史、RoPE评分、RLS 分级、房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）等比较差异均无统计学意义，AS 穿刺组体质量指数（BMI）低于对照组，差异有统计学意义，见表1。

2.2 PFO 封堵术手术时间及其并发症 AS 穿刺组的手术时间（78.0 min±13.4 min）较对照组（49.2 min±11.9 min）明显延长，差异有统计学意义（t=8.051，P＜0.01）。术中2组患者cTTE显示封堵器形态、位置良好，即刻手术成功率为100%（51/51）。术中和术后3 d 观察相关手术并发症，对照组Ⅲ°AVB的发生率（1/30，3.3%）与AS 穿刺组（2/21，9.5%）比较差异无统计学意义（χ2=0.102，P＞0.05），其中AS穿刺组1例经临时起搏器过渡后恢复，其余2例呈一过性，后自行恢复。其他手术相关并发症（心包填塞）、残余分流、输血均未出现。

Tab.1 Comparison of basic clinical data between two groups of patients with PFO表1 2组PFO患者基本临床资料比较

2.3 术后随访 术后随访1～18 个月，AS 穿刺组存在1例严重残余分流，有效封堵率为95.2%，2组间的严重残余分流、主要研究终点事件和次要研究终点事件的发生率比较差异无统计学意义，见表2。2组间无缺血事件生存率比较差异无统计学意义，见图1。

3 讨论

既往认为PFO作为结构性心脏病中的一种常见形式并无明显的临床意义，正常情况下，因左房压略高于右房压，卵圆孔平时处于关闭状态，不引起心房间的血液分流。但近些年研究发现当慢性或短暂右房压力升高时可推开左侧原发隔，引起RLS，而静脉系统的各类栓子可通过PFO 进入体循环，引起动脉系统的反常栓塞［7］。在缺血性卒中患者中约30%～40%表现为隐匿性卒中（cryptogenic stroke，CS），其中在＜55 岁CS 患者中约有40%～50%与PFO 有关［8］。就年龄层次而言，本研究选取对象的卒中的发生风险高，更能体现PFO 封堵术及2 种不同过隔方式对卒中事件的效应，提高PFO患者的受益可能。笔者统计的术前卒中史，未能明确卒中的真实原因，但结合2组较高的RoPE评分（＞6分），考虑其PFO相关反常栓塞的可能性大。PFO预防性封堵术中国专家共识［7］及PFO 介入治疗意大利专家共识［9］均认为中-大量RLS 的PFO 卒中患者才能从PFO 封堵术中获益；RESPECT 研究提示存在少到中量RLS 的PFO患者行封堵术也得到了阳性结果，但大量RLS 的患者受益更为明显［10］。在本研究纳入的患者中，以中-大量RLS和静息状态下RLS的PFO患者为主，也包含一小部分存在少量RLS的患者。

Fig.1 Kaplan-Meier curve of survival rate in patients with ischemic events-free events图1 无缺血事件患者生存率的Kaplan-Meier曲线

PFO 封堵术是近年来一项快速发展的介入技术，而反常栓塞理论的出现又进一步加速了它的发展。目前研究认为在符合PFO封堵治疗脑栓塞事件复发适应证并除外明显禁忌证的前提下，行PFO 封堵手术可预防CS和TIA事件的发生［7］。虽然PFO封堵术的操作过程与房间隔缺损封堵术类似，但有其特殊性，即导管通过卵圆孔相对困难。有人认为经房间隔穿刺进行PFO封堵是常规操作失败后一种较好的替代方法［11］，但也有一些研究并不主张房间隔穿刺通过卵圆孔［12-13］，认为该操作会有较高的残余分流。事实上，房间隔穿刺技术已经是一种成熟、安全的技术，手术并发症发生率极低［14］。笔者观察的结果显示，经房间隔穿刺途径行PFO 封堵术与经常规途径行PFO封堵术在手术并发症、术后残余分流、心脑血管事件发生及预后方面并无明显差异。有研究认为封堵用的器械与疗效有关，Amplatzer PFO 封堵器预防卒中复发优于药物治疗［15］，笔者在收集病例时，选取了使用Amplatzer PFO封堵器行手术治疗的患者进行观察，排除了器械带来的不良效应，结果显示2组次要研究终点事件发生情况差异无统计学意义，由于本研究观察的例数较少，增大样本量是否会突出这些不良事件，需要进一步收集更多的相关病例进行验证。

Tab.2 Comparison of clinical data in postoperative follow-up between two groups表2 术后随访临床资料比较

有学者认为PFO 引起反常栓塞仅是CS 的发生机制之一，但其他机制如ASA、房颤、心房心肌病、高凝状态等也可能引起血栓并发CS［13］，在笔者的术后随访中发现也有卒中等不良事件的发生，亦有可能与上述引起血栓的高危因素有关。在这种情况下PFO封堵术可能效果欠佳，甚至无效。

综上所述，经房间隔穿刺途径与经常规途径行PFO 封堵术的临床疗效、并发症和无缺血事件的生存率之间比较无明显差异，笔者认为，高RoPE 评分的PFO 患者使用Amplatzer 封堵器经卵圆孔途径行封堵术失败后，在征得患者及家属同意的前提下，可考虑改行经房间隔穿刺途径完成手术，将其作为PFO封堵术常规操作失败的替代方法之一。