姜丽红，刘戈力

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种脂蛋白代谢异常的常染色体显性遗传疾病，是早发冠心病（coronary heart disease，CHD）的一个常见遗传原因，是由于血浆低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）增高引起的血管损伤［1］。该病患者自胎儿期开始，由于持续暴露于高LDL-C 造成动脉壁胆固醇的沉积和血管炎症，发展为动脉粥样硬化，特别是冠状动脉和主动脉。随着年龄的增加，FH对血管破坏的累加效应，最终引发心血管系统的不良事件。

研究发现，杂合子FH患者发生心血管疾病的风险是非FH 人群的3.5～16 倍［2］。未经治疗的杂合子FH患者，男性在55岁之前，女性在60岁之前就会发生CHD。半数未经治疗的男性杂合子FH 患者和15%未经治疗的女性杂合子FH 患者，分别在55 岁和60 岁之前死于CHD 诱发的心肌梗死［3］。更为触目惊心的是，如未经治疗，纯合子FH 患者在青少年即可死于心肌梗死［3］。曾有报道4岁纯合子FH儿童死于CHD 诱发的心肌梗死［4］。英国、意大利、荷兰、澳大利亚、日本等国家对该病制定了相关的诊断标准，我国在去年达成了专家共识［5］。

1 FH的病因

作为一种常染色体显性遗传病，杂合子FH是最常见的单基因疾病之一，其患病率高达1/（200～250），是既往估计的2 倍［6］，其外显率高于90%。最新的研究显示，丹麦和美国杂合子FH 的患病率分别为1/217［7］和1/250［8］。世界范围内FH 患者超过34 00万人［5，9］，其中有20%～25%是儿童，但在大多数国家只有不到1%患者被确诊［9］。纯合子FH 的病人罕见，估计世界范围内患病率为1/（160 000～3 000 000）［10］。

大多数FH 患儿是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变所致，从而造成该受体合成、组装、转运、循环或囊泡形成的缺陷。LDLR 基因突变占FH 患儿的79%。载脂蛋白B（APOB）的作用是协助LDLR结合低密度脂蛋白（LDL），FH患儿中有5%是由于APOB基因突变所致。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的作用是降解LDLR，＜1%的FH患者是由于该基因突变所致［11］。非常罕见的FH 是由于低密度脂蛋白受体衔接因子蛋白1（LDLRAP1）的突变造成。还有15%的患者可能因为多基因突变，亦可能为尚未确定的单基因突变所致，例如载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）［12］、胆固醇调节元件结合蛋白-2（sterol regulatory element binding protein 2，SREBP2）［13］和信号转导衔接蛋白- 1（signal transducing adaptor protein 1，STAP1）［14］等。我国学者对11 个独立的无相关性FH 家系的基因进行分析，发现12个突变位点，其中11个来自LDLR基因，3 个是首次报道，1 个来自APOB 基因，没有发现PCSK9基因的突变位点［15］。所有单基因缺陷均会造成肝细胞摄取和清除LDL-C能力下降，增加循环中LDL-C 的水平。许多被认为是纯和突变的FH 患者，两个突变基因是不同的（也称为混合纯合子FH），可能与APOB和PCSK9基因相关［10］。

2 FH的诊断与鉴别诊断

2.1 FH 的诊断 目前，不同国际组织和不同国家对FH 的诊断标准大致相同。常用的标准有Simon Broome标准（Simon Broome Register Group criteria）［16］、DLCN 标准（Dutch Lipid Clinic Network criteria）［9］、美国早期诊断早期预防组织标准（Make Early Diagnosis-Prevent Early Death，MEDPED）［17］和日本标准［18］，这些标准均包括：（1）严重的高胆固醇血症。（2）索引病人查体阳性，如发现黄色瘤。（3）家族中早发冠心病史或严重高胆固醇血症病史。不同之处为特异的切点值不同，见表1。

FH 的诊断一方面可以依据表型标准，包括LDL-C 水平增高，特别是LDL-C ＞5 mmol/L，早发CHD 家族史；另一方面可以依据基因诊断。由于考虑到成本效益，不同标准对基因诊断的推荐程度不同。

儿童FH 的诊断包括早发CHD 的家族史和LDL-C水平增高。间隔3个月饮食控制和2次LDLC≥5 mmol/L 高度提示FH。家族中有早发CHD 病史和（或）LDL-C≥4 mmol/L高度提示FH的可能。如父母有基因诊断，LDL-C≥3.5 mmol/L 提示儿童患有FH。同时，需要除外继发高胆固醇血症。如果一级亲属确定LDLR 突变，儿童亦应进行基因检测。如父母因为早发CHD死亡，儿童即使中度高胆固醇血症也应进行FH基因检测。

2.2 FH 的鉴别诊断 家族混合型高脂血症（familial combined hyperlipidemia，FCHL）：患者血浆胆固醇和（或）三酰甘油水平超过同年龄同性别健康人群的第90 百分位数，至少有1 位一级亲属患有高胆固醇血症和/或高脂血症。FCHL是最常见的遗传性血脂异常，是重要的心血管疾病危险因素，10%～20%的患者有过心肌梗死。虽然FCHL 是常染色体显性遗传，但是目前致病基因还不清楚。

多基因高胆固醇血症伴脂蛋白a［Lp（a）］增高：与多基因高胆固醇血症相关，Lp（a）是包含与载脂蛋白A共价连接的LDL颗粒的循环脂蛋白。循环血清Lp（a）水平很大程度上由Lp（a）基因决定，增高的Lp（a）是心血管疾病的独立危险因素。继发的高脂血症：如肝脏疾病造成的高脂血症、甲状腺机能低下、大量蛋白尿、糖尿病和过量饮酒［9］等。

Tab.1 Characteristics of four clinical diagnosis criteria表1 4个临床诊断标准的特点

3 FH的治疗

3.1 治疗目标 不同的组织制定的LDL-C 治疗目标不完全相同。英国国家卫生保健优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）推荐FH 患者应该降低LDL-C 基线水平的50%（即达到治疗前的LDL-C 水平的50%）；但是欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）推荐，对于确诊CHD 的杂合子FH 患者，LDL-C 的目标水平是＜1.8 mmol/L，对于未确诊CHD 的杂合子FH 患者，LDL-C的目标水平是＜2.5 mmol/L［9］。

3.2 非药物治疗 饮食和生活方式是FH患者管理的基础。应限制饮食中高饱和脂肪酸的含量，不含有饱和脂肪酸或反式脂肪酸、但含有胆固醇的食物是允许摄入的。推荐每日总脂肪热卡小于全部热量的30%，饱和脂肪酸热卡小于全部热量的7%，每日胆固醇摄入量小于200 mg，鼓励摄入水果、蔬菜、全麦、低脂奶制品、豆类、鱼和瘦肉［19］。推荐运动和禁止吸烟。

3.3 治疗药物 他汀类药物是降低LDL-C 的一线药物。FH 杂合子患者给予他汀类药物治疗可将CHD 的患病风险降低76%，并且没有增加他汀类药物治疗相关的不良反应，包括肝脏转氨酶增高、肌痛以及少见的横纹肌溶解症和肌病［3］。但是，高剂量的他汀类药物治疗可能与发生2型糖尿病的风险增加有关。日本学者研究发现，193例确诊FH患者只有19.2%（37 例）使用高强度他汀类药物治疗；尽管69.3%的患者LDL-C 水平不能达到目标（LDL-C＜2.5 mmol/L），患者仍然使用单一药物治疗，因此认为FH 在日本的治疗并不乐观［20］。依折麦布是一种降低胆固醇的药物，能够在小肠阻止胆固醇的吸收。对于单纯他汀类药物治疗血脂不能达标的患者可以加用该药，或者用于对他汀类药物不能耐受者。一些研究已经证实胆汁酸结合树脂、米泊美生（即载脂蛋白B-100 合成抑制剂）、洛美他派（即微粒体三酰甘油转运蛋白抑制剂）、PCSK9 抑制剂、贝特类和烟酸等药物可以与他汀类药物联合应用。PCSK9又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1，属于前蛋白转换酶家族蛋白酶K亚家族，主要在人肝脏细胞、小肠和肾表达。根据突变对PCSK9 调节LDL-C 水平的影响不同分为两类：功能获得型突变（增强PCSK9 上调LDL-C的能力，导致高胆固醇血症）和功能缺失型突变（可削弱或灭活PCSK9 上调LDL-C 的能力，导致低胆固醇血症）。研发PCSK9 抑制剂类调脂药物为治疗高胆固醇血症的治疗开辟了新道路［21］。目前上市的有2 种——依伏库单抗（evolocumab）和阿利库单抗（alirocumab）。前者可用于12岁以上纯合子FH患者。目前国内没有此类药物获批。大样本临床试验证实PCSK9 抑制剂联合他汀类药物可以将LDLC水平降低50%～60%，与安慰剂相比较，该药物并没有严重的不良反应，但是价格昂贵［22］。

未经治疗的纯合子FH患者LDL-C 的水平可以高于13 mmol/L，因此具有很高的早发动脉粥样硬化心血管疾病的风险。他汀类药物是降低LDL-C 的一线药物。欧洲动脉硬化协会和美国心脏病协会推荐成人纯合子FH 患者LDL-C＜2.5 mmol/L，对于已经患有动脉粥样硬化心血管疾病的患者，要求LDLC＜1.8 mmol/L。在西方国家和日本，洛美他派是治疗纯合子FH的一线药物，其为微粒体三酰甘油转运蛋白选择性抑制剂，在肝脏可以将三酰甘油转运至新合成的APOB，然后形成极低密度脂蛋白。对日本9例纯合子FH患者研究发现，在常规给予他汀类药物治疗的基础上加用洛美他派可以快速降低LDL-C 的水平；LDL-C 的水平在用药后26 周和52周分别降至基线水平的46%和38%，虽然使用该药物LDL-C 不能达标，但是已经很接近目标水平；该药的不良反应是消化系统症状，包括恶心、呕吐、腹泻等［23］。对兄弟二人均为纯合子FH 患者的研究发现，在未经治疗前，他们的LDL-C水平高于18 mmol/L，经洛美他派治疗后LDL-C 水平降至1.8 mmol/L 以下；洛美他派的剂量为每天增加5～10 mg，直至40 mg/d，患者都可以耐受；对于纯合子患者，除了口服大剂量他汀类药物外，还推荐LDL 血浆分离置换。尽管存在风险，临床认为肝脏移植是难治性病例的治疗方法［24］。

3.4 儿童用药 对于诊断为FH 的儿童，生活方式和饮食必须达标。他汀类药物对降低儿童LDL-C是安全和有效的［25］；对年轻人，其可以改善内皮功能，使增厚的血管内膜逆转。许多他汀类药物可以从8～10 岁开始使用，阿托伐他汀可以用于6 岁的儿童［26］。在英国，NICE 推荐他汀类药物从10 岁开始使用。在美国和欧洲，依折麦布已经批准从10岁开始使用。在美国，胆汁酸结合树脂从10岁即可开始使用。而烟酸很少用于儿童FH的治疗。但是，对于FH患儿何时开始治疗，治疗药物的剂量如何选择才能够最好地控制成人阶段心血管疾病的发生，仍然存在争议。因为这需要大样本的长期的随机对照试验来验证。令人鼓舞的是，儿童阶段即开始使用他汀类药物预防青年阶段发生早发心血管事件的概率要远远低于未经治疗的父辈患者。荷兰学者研究发现，对于进行治疗的FH患儿，25岁之前均未发生心血管事件，进一步支持了FH患儿早期应用他汀类药物是获益的［27］。2012年英国建立了国家儿童FH登记制度，对300例FH患儿的研究发现，其中135例患儿使用他汀类药物治疗（包括阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀）1年，他们的LDL-C水平明显降低，肝毒性和肌肉损伤指标［丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和肌酸激酶（CK）］与未治疗组相比没有增高，身高的增长速率与未治疗组亦没有差异［28］。

3.5 治疗监测 在治疗开始后，应该监测ALT、AST、CK、血脂水平和体质量。如果有肝脏病史应至少3个月监测1次肝功能，如果转氨酶高于正常高限的3倍，监测应更加频繁；胆红素可以用来评估肝脏毒性。如果出现骨骼肌的症状应该测定肌酸激酶水平。对于肥胖或者糖耐量受损服用高剂量他汀类药物的儿童应该每6个月进行空腹葡萄糖和（或）糖化血红蛋白的测定。对于儿童还应监测体格和性发育。

4 FH的筛查

世界范围内，FH 筛查开展得极不平衡。由于FH的早期诊断和早期干预可以很好地改善预后，因此通过筛查来发现可疑患者就尤为重要。瀑布式筛查是通过已经确诊的索引患者（index patient）去追踪家族中其他成员，这种方法比其他筛查方法更有效，并且在NICE的指南中已经推荐了这种方法。索引患者中大约半数的一级亲属会被发现有FH 突变［29］。在荷兰，对237 例索引患者应用瀑布式筛查发现2 039例亲戚患有FH，其中39%已经开始治疗，1 年后93%的患者开始治疗，经单独使用瀑布式筛查系统，目前已经诊断了23 000 例FH 患者，研究显示即使通过三级亲属使用瀑布式筛查，每一例索引患者仍然可以诊断8.6 个患病亲属［30］。我国目前尚未开展瀑布式筛查，其中原因可能为目前FH在我国的患病率尚不清楚，还没有引起社会的足够重视。

5 小结

FH是心血管疾病的危险因素，是常染色体显性遗传疾病，主要与LDLR、APOB、PCSK9 等基因突变相关。目前国际还没有形成统一的诊断标准，但是高胆固醇血症、LDL-C 水平增高和早发心血管疾病是共同的标准诊断项目。针对索引患者，采取瀑布式筛查可以发现家族中其他新发患者。他汀类药物是FH 患者治疗的一线药物。新开发的PCSK9 抑制剂依伏库单抗和阿利库单抗可降低LDL-C 水平。对于FH患儿可以应用他汀类药物进行治疗，早期发现FH 患者给予干预和治疗可以改善其预后，降低CHD 的发生，从而获得较好的经济和社会效益。目前我国尚无FH患病率的数据，尚未建立瀑布式筛查制度，FH 患者尚不能获得相应的早期诊断和治疗。可喜的是，研究者已经逐渐认识到该疾病，并于2018 年达成了专家共识［5］，相信今后通过对于该病的防治会建立起我国的筛查和治疗体系，提高患者的生存质量，减少卫生资源浪费。