晁艳红 王书学 陈利

摘要：目的 探讨对乳腺癌术后复发转移且化疗失败者，应用吉西他滨联合希罗达作为后线化疗方案的价值，及对本次治疗未进展患者，应用希罗达维持治疗的效果。方法 对2014年1月至2016年10月收治的82例乳腺癌术后复发转移且化疗失败患者随机划分为3组。对照组28例接受吉西他滨联合顺铂治疗，疗程结束后不予药物维持;观察A组27例、观察B组27例均接受吉西他滨联合希罗达治疗，且观察B组中未进展患者在疗程结束后接受希罗达维持治疗。对比3组联合化疗近期疗效、不良反应、无进展生存期。结果 观察A组、观察B组联合化疗近期疗效明显好于对照组，观察A组累积无进展生存期明显长于对照组，观察B组中近期无进展患者累积无进展生存期明显长于观察A组中同类患者，上述差异均有统计学意义（P<0.05）。3组联合化疗期间3级以上不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 后线吉西他滨联合希罗达对乳腺癌术后复发转移化疗失败者疗效较好;对近期疾病未进展患者，以希罗达维持治疗能进一步延长无进展生存期。

关键词：乳腺肿瘤;药物疗法;希罗达;吉西他滨;预后

Abstract：Objective To investigate the effect of late use of gemcitabine combined with xeloda for patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer，and the effect of xeloda maintenance treatment for patients with clinical benefit after gemcitabine combined with xeloda treatment. Methods 82 patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer were randomly divided into 3 groups from January 2014 to October 2016. The control group（28 cases）were treated with gemcitabine combined with cisplatin，and no medical maintenance were scheduled. The observation group A（27 cases）and B（27 cases）were treated with gemcitabine combined with xeloda，and patients with clinical benefit after treatment in the observation group B received xeloda maintenance treatment. The clinical effect of combination chemotherapy，adverse reactions and progression free survival rate in 3 groups were observed and compared. Results The clinical effect of combination chemotherapy in the observation group A and B were both much better than it in the control group. The cumulative progression free survival time in the observation group A was much longer than it in the control group. The cumulative progression free survival time of patients with clinical benefit after treatment in the observation group B was much longer than it in the observation group A. These differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the 3 groups during combined chemotherapy（P>0.05）. Conclusion Late use of gemcitabine combined with xeloda for patients with chemotherapy loss of recurrent and metastatic breast cancer can obtain good clinical effect. For patients with with clinical benefit after gemcitabine combined with xeloda treatment，xeloda maintenance treatment can further prolong progression free survival time.

Key words：Breast tumor;Drug therapy;Xeloda;Gemcitabine;Prognosis

乳腺癌術后复发转移率约29.73%～47.89%[1]，此类复发转移患者目前首选联合化疗方案治疗，但部分患者可能无法获得良好的化疗效果，目前尚欠缺对化疗失败患者的标准化治疗方案[2]。已证实含吉西他滨或希罗达的后线治疗方案对化疗失败患者有一定应用价值[3-4]，同时希罗达因能够直接口服给药，便于维持，因此未进展患者能够长期维持应用该药物，但其维持应用效果尚待探讨。本研究重点分析了吉西他滨联合希罗达作为后线治疗方案，对乳腺癌术后复发转移化疗无效患者的应用价值，及希罗达的维持应用效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料  纳入2014年1月至2016年10月收治的82例乳腺癌术后复发转移且化疗失败患者为对象，开展前瞻性随机对照研究。采用信封随机法，将患者划分为3组，3组一般治疗对比，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 纳入标准 （1）乳腺癌术后复发转移，接受过蒽环类和（或）紫衫类抗癌药联合化疗，且化疗失败者;（2）具备可测量的转移病灶，预计生存期>3个月;（3）年龄≥18岁;（4）ECOG体力状况评分0～2分;（5）对本研究知情且签署同意书。

1.3 排除标准 （1）心功能、肾功能、骨髓功能严重损伤者;（2）既往已应用过吉西他滨或卡培他滨;（3）中枢神经系统转移;（4）治疗期间同步接受放疗或内分泌治疗;（5）伴严重疾病及感染患者;（6）怀孕及哺乳期患者;（7）既往其它恶性肿瘤史。

1.4 既往化疗失败判定标准  满足如下标准之一：（1）蒽环类及紫衫类抗癌药联合化疗>2个周期无效;（2）蒽环类及紫衫类抗癌药联合化疗后1年内转移或复发。

1.5 治疗方案  对照组：予吉西他滨（哈药集团生物工程有限公司生产，国药准字H20113397，0.2g/剂）联合顺铂（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021356，30mg/剂）治疗：吉西他滨1.0g/m2，静脉滴注3min，第1、8天;顺铂40mg/m2，第1、2天。3周重复。观察A组、观察B组：吉西他滨（同上）联合希罗达（上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H20073023，0.15g/片）治疗：吉西他滨用法同对照组，希罗达1.0g/m2，2次/d，第1～2周口服，第3周休息。3周重复。3组上述联合化疗方案均持续2～6个周期，且于2个周期后评价疗效。在上述基础上，观察B组中未进展患者，在化疗6周期后维持应用希罗达，用药方案不变，直至疾病进展或不能耐受不良反应。治疗期间，伴骨转移患者每28天一次应用唑来膦酸（华瑞制药有限公司生产，国药准字H20041977，4mg/剂），静脉滴注，4mg/次。化疗期间不良反应均常规处理，发生Ⅳ度骨髓抑制则化疗药物减量20%。

1.6 观察指标 （1）近期疗效。完成2个周期治疗后，参考实体瘤疗效评价标准[5]，将近期疗效划分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展，对疾病进展患者，立即调整化疗方案。（2）无进展生存期。即自本次化疗开始，至影像学检查发现肿瘤进展或患者死亡的时间，随访截止2017年10月。（3）统计患者不良反应情况，参考通用不良反应术语4.0标准[6]评定，主要不良反应划分为1～5级。

1.7 统计学方法  采用SPSS19.0处理数据，等级分布资料计算构成比，采用Kruskal-Wallis H和Mann-Whitney Z检验;生存分析采用Kaplan-Meier方法，计算累积无进展生存率、绘制生存曲线，采用Log-rank检验对比累积无进展生存期;计数资料计算构成比，采用卡方检验、Fisher确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者近期疗效对比  观察A组中1例化疗1周期后死亡，无法评价疗效，其余患者均完成至少2周期联合化疗，可评价疗效，3组联合化疗时间对比，组间差异无统计学意义（H=3.292，P=0.193）。观察A组、观察B组近期疗效均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 观察A组与对照组无进展生存期对比  观察A组中位无进展生存期9个月，对照组4个月。观察A组累积无进展生存期明显长于对照组，差异有统计学意义（Log rank χ2=6.838，P<0.001）。

2.3 观察A组及B组中近期疾病无进展患者无进展生存期对比  观察A组中近期疾病无进展23例，其中位无进展生存期8个月;观察B组25例，其中位无进展生存期15个月。观察B组中近期疾病无进展患者累积无进展生存期明显长于观察A组，差异有统计学意义（Log rank χ2=4.437，P=0.035）。

2.4 3组不良反应情况观察  联合化疗期间，所有患者均表现出不同程度的不良反应，3组3级以上不良反应对比，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。观察B组维持治疗期间，所有患者均表现出不同程度的不良反应，其中3级以上不良反应发生例次：骨髓抑制7例次、胃肠道反应6例次、手足综合征2例次、乏力4例次、口腔黏膜不良反应1例次。上述不良反应予对症干预后，均消退。

3 讨论

目前对乳腺癌术后复发转移患者，多推荐采用含蒽环类和（或）紫衫类药物联合化疗，但仍有部分患者难以从中受益，或在化疗有效1年内复发转移。蔡锐刚等[7]以贝伐珠单抗联合紫衫类药物作为一线方案治疗Her2阴性的32例复发转移乳腺癌，无患者获得完全缓解，仅16例部分缓解，且中位到进展时间7.25个月;Hatschek等[8]报道的乳腺癌转移患者，经一线化疗后中位无进展生存期约为10.8～12.4个月，中位到进展时间5.2～6.0个月。本研究3年间亦入选82例化疗失败患者，均说明难以从聯合化疗中受益的复发转移患者有一定基数，需要积极关注。

此类患者在后线治疗期间，可能已存在蒽环类和（或）紫衫类耐药，因此需要调整治疗方案。本研究对照组应用吉西他滨联合顺铂治疗，近期完全+部分缓解12例，占42.86%，江歌丽等[9]报道的完全+部分缓解率46.67%，王远鹤等[10]报道的数据为42.9%，数据均接近。吉西他滨的抗肿瘤作用除渗入细胞DNA影响增殖外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少，且其还能够抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用[11]。

希罗达是肿瘤内激活的口服5-Fu前体药物，其首先在肝内代谢生成5-脱氧-5-氟胞嘧啶，进而在肝和（或）肿瘤组织中，经细胞嘧啶脱氨酶作用转化为5-脱氧-5-氟脲嘧啶，最后在肿瘤组织内经胸腺嘧啶磷酸化酶作用转化为5-Fu才具备抗肿瘤作用[12]。由于正常组织中胸腺嘧啶磷酸化酶活性较低，因此正常组织中药物浓度低，故希罗达全身不良反应较少。本研究发现3组联合化疗期间不良反应接近，则可能因均应用吉西他滨有关。本研究观察A、B组均应用吉西他滨联合希罗达治疗，近期完全+部分缓解率61.54%～66.67%，与莫军扬等[13]报道的58.3%接近，但较王英哲等[14]报道的16.7%更高，可能与后者研究纳入患者疾病病情更严重有关。

由于希罗达为口服给药，便于长期维持，因此本研究观察B组中未进展患者进一步应用该药物维持，结果显示中位无进展生存时间延长至15个月，明显长于观察A组，这与李剑英[15]、吴静娜[16]等报道的结论相符。观察B组长期维持期间虽可见部分不良反应，但均可控，进一步提示其有较高的维持应用价值。

综上，后线吉西他滨联合希罗达对乳腺癌术后复发转移化疗失败者疗效较好;对近期疾病未进展患者，以希罗达维持治疗能进一步延长无进展生存期。

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