基于“心-肾-子宫轴”理论探讨清心滋肾汤对心肾不交型早发性卵巢功能不全的疗效及部分作用机制

2019-09-10李娟张燕丁志云

世界中医药 2019年9期

李娟　张燕　丁志云

摘要目的：探究“心-腎-子宫轴”理论指导下应用清心滋肾汤治疗心肾不交型早发性卵巢功能不全的临床疗效及作用机制。方法：选取2017年4月至2018年4月昆山市中医医院收治符合纳入条件心肾不交型早发性卵巢功能不全患者88例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组44例。对照组予雌孕激素周期序贯治疗，观察组在对照组基础上在“心-肾-子宫轴”理论指导下应用清心滋肾汤加减治疗，2组均连续治疗3个月。观察2组治疗前、治疗末性激素、抗苗勒氏激素（AMH）水平变化并比较;观察治疗前、治疗末在超声下卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数情况。观察治疗前、治疗末生命质量变化并比较。治疗过程中进行不良反应比较，并对症治疗。治疗结束后进行疗效判断。结果：1）2组患者治疗前血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、AMH比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗末2组FSH、LH较治疗前均显著下降，E2、AMH较治疗前显著升高（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著优于对照组（P<0.05）;2）2组患者治疗前卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗末以上指标较2组较治疗前均显著上升（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著高于对照组（P<0.05）;3）2组患者治疗前生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后以上指标2组较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组患者以上指标显著高于对照组（P<0.05）;4）完成治疗后观察组患者治愈率、总有效率明显高于对照组（P<0.05）;5）2组不良反应发生率上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：“心-肾-子宫轴”理论指导下应用清心滋肾汤治疗心肾不交型早发性卵巢功能不全疗效满意，能提高雌激素水平，优化卵巢功能，改善生命质量。

关键词心肾不交型;早发性卵巢功能不全;心-肾-子宫轴;清心滋肾汤;性激素;卵巢尺寸;生命质量评分;临床疗效

Exploration on the Efficacy and Partial Mechanism of Qingxin Zishen Decoction in Premature Ovarian Insufficiency of Heart-kidney Non-interaction Type Based on the Theory of “Heart-kidney-uterus Axis”

Li Juan， Zhang Yan， Ding Zhiyun

（Gynecology Department， Kunshan Traditional Chinese Medicine Hospital， Kunshan 215300， China）

Abstract Objective：To explore clinical efficacy and mechanism of Qingxin Zishen Decoction in premature ovarian insufficiency（POI）of heart-kidney non-interaction type under the guidance of “heart-kidney-uterus axis” theory.Methods：A total of 88 patients with POI of heart-kidney non-interaction type who were eligible in the Kunshan Traditional Chinese Medicine Hospital from April 2017 to April 2018 were selected as research objects and randomly divided into a control group（44 cases）and an observation group（44 cases）according to the order of treatment.The control group was given cyclic sequential treatment of estrogen and progesterone.The observation group was additionally treated with modified Qingxin Zishen Decoction under the guidance of “heart-kidney-uterus axis” theory on the treatment basis of the control group.Both groups were treated continuously for 3 months.Levels of sex hormone and anti-Mullerian hormone（AMH）before and after the treatment were observed and compared between the 2 groups.Average diameter of ovary， ovarian area and antral follicle count in B-ultrasound before and after the treatment were observed.Changes of life quality before and after the treatment were observed and compared.During the treatment， adverse reactions were compared and symptomatic treatment was performed.The efficacy was judged after the treatment.Results：1）There was no significant difference in the levels of FSH， LH， E2 and AMH between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.The levels of FSH and LH in the end of the treatment were significantly lower than those before the treatment， while the levels of E2 and AMH were significantly higher than those before the treatment（P<0.05）.And the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.2）There was no significant difference in the average diameter of ovary， ovarian area and antral follicle count before the treatment between the 2 groups（P>0.05）.At the end of treatment， the above indexes were significantly increased in the 2 groups compared with those before the treatment（P<0.05）.And the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.3）There was no significant difference in physiological function， physical function， somatic pain， general health， vitality， social function， emotional function and mental health between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment， the above indexes in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.4）After the treatment， the cure rate and total effective rate in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.5）There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Qingxin Zishen Decoction in treatment of POI can improve the estrogen level， optimize ovarian function and improve the quality of life under the guidance of the theory of “heart-kidney-uterus axis”， with satisfying efficacy.

Key Words Heart-kidney non-interaction type; Premature ovarian insufficiency; Heart-kidney-uterus axis; Qingxin Zishen Decoction; Sex hormone; Ovarian size; Score of life quality; Clinical efficacy

中图分类号：R588;R243文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.027

早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）指的是女性在40岁前出现卵巢功能衰退综合征，临床表现为月经稀少、量少，伴有围绝经期的低雌激素样症状如烦躁、失眠、潮热盗汗等[1]。严重影响患者的日常生活、工作和学习。近年来，随着女性在社会承担的工作、扮演的角色越来越重要，女性普遍出现社会竞争压力加大，婚育年龄延长，卵巢功能衰退越来越年轻，卵巢是女性重要内分泌器官，功能不全严重影响女性健康。西医认为性激素紊乱是此病的主要发病机制，在治疗上以激素替代治疗为主，但由于此病需要长期用药，药物累及效应导致的不良反应较大，会出现胃肠道反应和肝肾功能损害，部分患者难以耐受而影响治疗效果。中醫体系里，将机体视为一个整体，辨证论治时强调系统平衡，注重五脏六腑阴阳平衡。中医无早发性卵巢功能不全的疾病名称，对标中医体系里对妇科疾病的阐述，心肾不交与早发性卵巢功能不全表现较为类似。该病病根在肾阴亏损，天癸早竭，但责之为长期精神紧张导致心神不宁，心火上逆，心血暗耗，久则肾阴虚，无法化生精髓而充养心神，故和心紧密相关。而月经产生是脏腑、经络、气血共同作用结果，其本质是阴阳消长转化，正常月经周期是心肾交合下阴阳消长转化过程，由子宫反馈至心肾，心主宰子宫开合，经此排出卵子或经血，以纠正阴阳不平衡状态[2]。故在治疗上需从心肾入手，要清心火、滋养心阴，降心火后心肾相交则天癸重生，重新建立心-肾-子宫轴平衡，恢复子宫正常作用。本次研究采用清心滋肾汤加减治疗心肾不交型早发性卵巢功能不全，多靶点综合调整，从改善雌激素水平上调节内分泌系统，从而提高疗效和患者生命质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年4月至2018年4月昆山市中医医院收治符合纳入条件心肾不交型早发性卵巢功能不全患者88例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组44例。对照组患者平均年龄（32.45±4.13）岁，平均病程（15.23±3.14）个月，月经平均评分（3.41±1.01）分，未妊娠者17例，妊娠1次者20例，妊娠次数≥2次者7例;观察组患者平均年龄（32.47±4.11）岁，平均病程（15.21±3.16）个月，月经平均评分（3.43±1.03）分，未妊娠者19例，妊娠1次者19例，妊娠次数≥2次者6例。2组患者性别、年龄、月经评分、妊娠次数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本方案经医院伦理委员会审核批准实施[伦理审批号：2017（伦）审第7号]。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《实用妇科内分泌学》标准，即年龄低于40岁，既往月经史、性生活史正常，继而出现停经或月经稀发≥4个月，伴有潮热、盗汗、性交不适，阴道干涩等低雌激素症状。实验室检查为血清促卵泡刺激素>25 mIU/mL，伴血清雌激素水平下降，黄体生成素正常或升高，超声检查未见器质性病变，排除高泌乳素血症。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行，证候为心肾不交型。即主症为月经周期紊乱，经行量少，色深红，质稠，次症为腰膝酸软、失眠多梦、烦躁易怒，头晕耳鸣、咽干口燥，舌红，苔薄白，脉细数[3-4]。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄18～40岁;3）既往月经周期等正常，治疗前3个月内未服用激素类或免疫抑制剂;4）患者签署知情同意书[5]。

1.4 排除标准 1）存在器质性病变者;2）存在严重肝肾等脏器功能损害者;3）未遵从规定服药者，或既往对中药过敏者;4）先天性性腺发育不全，生殖道畸形，输卵管不通等器质性疾病者;5）合并严重内科疾病者;6）其他证候者。

1.5 脱落与剔除标准 1）无法按照既定治疗方案治疗者;2）无法获得完整随访者。

1.6 治疗方法对照组予单纯性激素替代治疗，采用雌孕激素周期序贯治疗，前2周采用雌二醇片（昆明赛诺制药有限公司，国药准字H20041721），1片/d，口服，后2周采用雌二醇地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V.，国药准字H20150345），1片/d，口服。观察组在对照组基础上加用清心滋肾汤加减治疗。药物组成有熟地黄、炙龟甲、钩藤、山萸肉、浮小麦各20 g，丹参、麦冬、莲子心、枸杞子、茯苓、茯神各10 g。另外随症加减，出汗多加煅牡蛎、煅龙骨各10 g;失眠多梦加酸枣仁、夜交藤各20 g;水肿明显加泽泻、猪苓各10 g;瘀血明显加桃仁、红花各20 g;疲乏无力加党参、黄芪各10 g。2组均同时治疗3个月。

1.7 观察指标

观察2组治疗前、治疗末性激素、抗苗勒氏激素（AMH）水平变化并比较;观察治疗前、治疗末在超声下卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数情况。观察治疗前、治疗末生命质量变化并比较。治疗过程中进行不良反应比较，并对症治疗。治疗结束后进行疗效判断[6]。

1.7.1 性激素等指标检测 2组患者分别于治疗前、治疗后，取空腹抽取静脉血于抗凝管中，采用酶联免疫吸附法检测性激素指标：血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏激素（AMH）变化并比较。试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司，相关操作过程严格按照说明书进行。

1.7.2 超声检测指标情况 2组患者均于治疗前、治疗末，由同一位经验丰富的B医师经阴道检查患者卵巢相关指标。记录卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数变化并比较。均使用PHILPS公司生产的HD6型超声诊断仪器进行检测。由同一医生进行检测，在经净后2～5 d进行，同一患者月经监测点相同，卵巢面积=纵径×横径[7]。

1.7.3 FS-36生命质量评价由经过培训的同一名醫师采用健康调查简表（SF-36）对2组患者治疗前、治疗后的生命质量进行评价。评价项目包括：生理功能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、总体健康（CH）、活力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）、精神健康（MH），按照上述项目受影响程度赋分1～5分，影响越小得分越高，说明生命质量越高[8]。

1.7.4 药物不良反应监测收集治疗过程中进行血液分析、尿液分析、肝肾功能、心电图等安全性指标进行观察，观察是否出现胃肠道反应、肝肾功能异常、头痛、乳房胀痛等症状，比较2组发生率情况。

1.8 疗效判定标准参照《中医病症诊断疗效标准》进行。疗效指数=（治疗后积分-治疗前积分）/治疗前积分×100%。治愈为临床症状恢复正常，性激素和月经评分正常，疗效指数≥95%;显效为临床症状接近正常，性激素和月经评分显著缓解，疗效指数65%～94%;有效为月经未恢复正常，临床症状有所改善，性激素和超声检查等略有好转，疗效指数30%～64%;无效为未达到以上标准者[9]。临床总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.9 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验进行。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者性激素等指标比较 2组患者治疗前FSH、LH、E2、AMH比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗末2组FSH、LH较治疗前均显著下降，E2、AMH较治疗前显著升高（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者超声检测指标比较 2组患者治疗前卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗末以上指标较2组较治疗前均显著上升（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者生命质量指标比较 2组患者治疗前生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗末以上指标2组较治疗前均显著升高（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者疗效比较完成治疗后观察组患者治愈率、总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者药物不良反应比较 2组患者不良反应发生率上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

早发性卵巢功能不全从中医来看，是“七七”之年天癸早竭，月经后期或闭经，伴有生育功能减退或丧失，表现为月经稀发或闭经，或出现一系列绝经症状，如心悸失眠、烦躁易怒。该疾病病根在肾阴亏虚和阴水不足，心肾失于交合，心-肾-子宫轴功能紊乱，造成阴阳消长转化失常。若心火旺盛不能下降，则烘热汗出，失眠多梦。又心为神明之主，主不明则紧张、焦虑。肾水亏虚不能上润于心，则出现肾虚表现，又肾为生殖之本，天癸之源，阴阳之宅。子宫为女性独有，是生殖主要器官，是排泄月经、孕育胎儿、亦藏亦泻之脏，定时开合，故为“奇恒之腑”，若心肾不合，则出现心肾不交[10-11]。故在临床上对早发性卵巢功能不全要着重关注心-肾。中医学认为，子宫藏泻和心肾紧密相关，子宫所藏乃肾之封藏，故经后期、经前期阴阳消长活动和肾阴阳相关;子宫所泻实为心气之功，故经间期排卵期阴阳转化和心神、心气相关[12]。

在本次清心滋肾汤中，以熟地黄、炙龟甲为君，两者均有滋补肝肾功效，熟地黄“滋补真阴，封填骨髓”，且龟甲能补养心肾、安神定志，两者结合能调和心肾，心肾相交。钩藤、麦冬、莲子心、丹参有除烦安神功效，缓解“心”症状，其中麦冬、莲子心能养心安神，丹参、钩藤能清心火安神，丹参有功同四物汤说法[13];山萸肉、枸杞子为补益肾气之良药，其中山萸肉为平补阴阳要药，兼收涩敛汗;枸杞子平补肾精肝血。以上均为臣药，能加强补益肝肾、安神功效;浮小麦、茯苓、茯神为佐药。其中浮小麦能益心气、敛心液;茯苓、茯神能宁心安神。茯苓健脾作用强烈，防止熟地黄滋腻碍胃，出现脾胃运化失常，故全方能滋阴清心、心肾相交[14]。现代药理学称，熟地黄在内分泌、免疫系统等均有很好调节作用，能抵抗雌二醇水平下降，提高机体氨基丁酸含量，具有一定抗焦虑作用。龟甲中的醇提物对骨髓间质内干细胞有促进氧化作用，具有很好抗脂质过氧化作用。丹参酮有雌激素氧活性作用，改善卵巢功能显著[15]。另外其有抗氧化、抗菌和改善心血管功能。麦冬能抗炎、免疫调节多方面作用，其中的皂苷类物质有抗衰老作用。报道称，莲子心能预防癌症、改善血流、调节内分泌功能[16]。山萸肉中多种维生素、矿物质、氨基酸有特异性免疫增强作用;枸杞子降血脂作用显著，能抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，延缓因雌激素下降引起的子宫萎缩。茯苓、茯神有抗肿瘤、抗炎、保肝、利尿、抗衰老、增强免疫力和催眠等作用[17]。

结果显示，运用滋肾清心汤后，患者性激素FSH、LH较治疗前均显著下降，E2、AMH较治疗前显著升高。另外在卵巢功能和窦卵泡数上得到显著提高，患者生理功能、情感职能、健康状况、社会功能、躯体疼痛、生理职能等生命质量指标也得到显著提高。这说明滋肾清心汤能显著改善早发性卵巢功能不全临床症状，提高性激素水平，能促进卵巢功能恢复，提高生命质量，且不良反应低，可见其安全性高。

报道[18-19]称，月经调节是在下丘脑-垂体-卵巢轴作用下形成的，而从中医上看，肾为下焦，为泌尿生殖器官，和卵巢功能相近;心为上焦、主神明，相对应下丘脑垂体功能。女性的特殊生理活动均依赖于大脑中枢神经控制，即受心肾相互交集而发挥作用，故子宫藏泻和心肾紧密相关，本研究以心-肾-子宫轴为指导，采用滋肾清心法，正把握该疾病关键因素，故在疗效上有独到优势。

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