闫东科, 吕 平

天津职业大学生物与环境工程学院食品生物技术系, 天津 300350

低氧是生物体内常见的生理和病理现象，常发生于早期胚胎发育、肿瘤形成、急慢性血管疾病和慢性阻塞性肺病等。为了应对低氧胁迫，生物体内存在一系列调节机制，而在这些调节途径中，HIFs是最主要的一类介导低氧适应性应答反应的转录因子家族。

HIFs调控的靶基因产物涉及红细胞生成、血管生成以及细胞的增殖、代谢和凋亡等多个方面，因而在人和哺乳动物的低氧适应生理性应答反应中发挥着重要作用；而HIFs在机体的低氧适应病理性应答反应中的作用更值得关注，如HIFs可调控肿瘤细胞的代谢重编程、抑制肿瘤细胞凋亡、诱导自噬促进肿瘤细胞存活，并与新生血管生成、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、转移侵袭、放化疗抗性、pH稳态、自分泌、肿瘤干细胞(tumor stem cell，CSC)维持和肿瘤预后等密切相关，从而起到促进肿瘤发生发展的作用[1～4]。因此，加强HIFs生物学功能与特性及其作用调控机制的研究，是开发新型抗癌药物的关键。

本文将从HIFs的蛋白质结构、稳定性调控、转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述，以期为靶向HIFs的肿瘤治疗提供新线索，为新型HIFs抑制剂的研究与开发提供参考。

1 HIFs蛋白质结构

人和其他哺乳动物体内共存在3种HIFs家族成员，即HIF-1、HIF-2和HIF-3，三者均为由受氧气浓度调控的HIF-α亚基(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)和组成型表达的HIF-1β亚基(又称芳香烃受体核转运蛋白，aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT)组成的异源二聚体。3种HIF-α亚基(HIF-αs)和HIF-1β亚基的N端均……