宋延平，王向阳，薛敬东，高 凯，梁海瑛，刘莉君，张军城

1.陕西省中医药研究院 (西安 710003)；2.陕西省中医医院(西安 710003)

甲型流感病毒为常见流感病毒，对人类致病性高，曾多次引起世界性大流行[1]。其最容易发生变异，它的亚型则被称为“禽流感”，甲型流感病毒中至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有：甲型H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N8，其中H1、H5、H7亚型为高致病性。甲型H1N1流感在临床上属于急性呼吸道传染病，病原体为新型的甲型H1N1流感病毒，能够在人群中通过飞沫等途径进行广泛传播。清解防感方是在2009年甲型H1N1流感流行期间由陕西省卫生厅、省中医管理局组织以国医大师张学文为组长的省内外著名呼吸科中医专家研讨制定出的预防甲流的中药成方，经现代工艺将其制成了“清解防感颗粒”[2]，并由陕西省中医药研究院对该成方进行了临床前研究，证明其有提高机体免疫功能的作用，并对感染甲型H1N1流感病毒小鼠有明显的死亡保护及肺脏保护作用[3-5]。为了确定清解防感颗粒的临床预防效果和安全性，在陕西省中医管理局的支持下，本院对当地的甲型H1N1流感密切接触者或易感人群进行了试验研究，现报道如下。

资料和方法

1 一般资料 选取2009年11月至2010年3月西安市甲型H1N1流感密切接触者或易感人群共200例。陕西省中医医院试验中心根据随机数字表法产生的随机号，分为对照组和观察组，每组各100例。对照组中男性43例，女性57例，年龄14～62岁，平均年龄(25.63±14.17)岁；观察组中男性55例，女性45例，年龄12～59岁，平均年龄(27.13±14.49)岁。两组研究对象基线资料比较差异无统计学意义；亦在年龄、心率、呼吸、收缩压和舒张压等入组生命体征方面无统计学差异，具有可比性。

本研究经本院伦理委员会审查并批准通过，所有患者在接受治疗前已知情，均取得了患者知情同意书。

2 受试对象选择标准 根据卫生部办公厅2009年10月12日印发《甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第三版)》的标准，选择密切接触者或易感人群作为试验观察对象。

2.1 纳入受试对象标准：①符合甲型H1N1流感密切接触者标准；②年龄：13～65岁。

2.2 排除受试对象标准：①体温>37.0℃者；②甲型H1N1流感的确诊病例；③甲型H1N1流感的疑似病例；④较易成为重症病例的高危人群；⑤恶性肿瘤及精神病患者；⑥已接种“甲流”疫苗者。

2.3 受试者的剔除和脱落：①对本药品过敏者；②观察中自然脱落、失访者；③受试者依从性差、发生严重不良反应事件、发生并发症或特殊生理变化等不宜继续接受试验，自行退出者等，均为脱落病例。

2.4 中止试验标准：①疗程未结束而出现流感样临床表现者；②疗程未结束而出现过敏反应或严重不良反应者，根据医生判断应该停止临床试验者，即中止该病例临床试验；但已超过1/2疗程者应统计疗效。③受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出中止临床试验的要求，可以中止该受试者临床试验；但已超过1/2疗程者应统计疗效。④研究者要认真记录试验中止的原因，与试验的关系：自动退出(不能坚持治疗者)；出现严重不良反应的受试者；试验过程中出现流感样临床表现，确诊为甲型H1N1流感者；试验过程中出现严重的其他并发疾病者。研究者应详细记录中止试验时的治疗评价，分析退出缘故，并记录在册。

3 治疗方法

3.1 观察组：口服清解防感颗粒[金银花454 g，玄参303 g，陈皮、甘草各182 g，大枣151枚，水煎浓缩制成1000 g颗粒剂，由陕西省中医药研究院药厂生产，批号：20090901，批准文号：陕食药监(2009)67]，每次1包(8 g)，2次/d，连服3 d。

3.2 对照组：服用安慰剂。

合并用药：除规定用药外，试验期间禁止使用其它影响观察试验药物疗效的中药和西药。可服用与抗病毒及增强免疫力无关的药物，但必须在病例报告表中记录药名、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。

4 甲型H1N1流感诊断标准 临床症状：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状；外周血检查：白细胞总数一般不高或降低，淋巴细胞和CRP增高；病原学检查：对病人呼吸道分泌物进行病毒分离，采用PCR测序鉴定流感病毒类型。

5 症状积分 ①发热症状：体温≤37.2℃(0分)；7.3℃～37.9℃(1分)；38.0℃～38.9℃(2分)；≥39.0℃(3分)。②鼻塞症状：无鼻塞症状(0分)；偶尔鼻塞，不影响用鼻呼吸(1分)；鼻塞，呼吸时鼻鸣，微受限(2分)；鼻塞严重，需用口呼吸(3分)。③肌肉酸痛症状：无肌肉酸痛症状(0分)；轻微肌肉疼痛，时作时止(1分)；持续肌肉疼痛，但可忍受(2分)；肌肉疼痛严重，难以忍受(3分)。④体倦乏力症状：无症状(0分)；精神不振，但不影响日常工作(1分)；四肢乏力，勉强坚持日常工作(2分)；四肢乏力，并且不能坚持日常工作(3分)。

6 观察指标 在试验开始第3、5、8、14、30天分别统计两组确诊为甲型H1N1流感例数，并做统计学分析，计算感染率。感染率=感染甲型H1N1流感人数/观察的总人数×100%。试验开始时：测受试者的血常规和CRP并进行统计分析。感染时：对症状进行量化打分，进行血常规、CRP检测并进行统计分析。

7 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料用[例(%)]表示，采用χ2检验，以P< 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 药物预防结果 见表1。观察组和对照组药物干预后8 d内的感染率比较，无统计学差异；第9天到第14 d，对照组有8例感染流感，观察组无，观察组的感染率明显小于对照组(P<0.01)；第15天到第30天，对照组有11例感染流感，观察组有6例，两组间比较，无统计学差异(P>0.05)；30 d内合计，对照组共有23例感染流感，观察组共有9例，观察组的感染率明显小于对照组(P<0.01)。

表1 两组研究对象感染流感结果比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.01

2 试验前后血常规、CRP对比 见表2。在试验的30内，对照组染病23例，其中WBC、CRP与观察组(染病9例)比较无显著性差异(P>0.05)；对照组L%明显高于观察组，具有显著性差异(P<0.01)。

3 两组染病前后中医症状积分对比 见表3。给药前，观察组和对照组均选择无流感症状的正常人群各100例，在试验的30 d内，其中对照组染病23例，其发热症状、鼻塞症状及肌肉酸痛症状积分明显高于对照组染病的9例，具有统计学差异(P<0.05)；两组体倦乏力症状无统计学差异(P>0.05)。

表2 治疗前后两组血常规、CRP指标对比

注：与对照组比较，*P<0.01

表3 两组受试者染病前后中医症状积分对比(分)

注：与对照组比较，*P< 0.05

4 不良反应 本试验尚未发现有过敏或其他不良反应事件的发生。

讨 论

甲型H1N1流感是近年来出现的新发传染病之一，引起该病的甲型流感病毒属于正粘病毒科甲型流感病毒属，是由8个RNA节段组成的单股负链RNA病毒，为人流感、禽流感和猪流感三种病毒重组的新型流感病毒[6-7]。因此，人群对甲型流感病毒普遍易感，且人与人之间可通过飞沫等途径相互传染[8]。甲型流感的潜伏期较长，初始症状与一般病毒性呼吸道感染相似，病情进展迅速时，可发展为重症肺炎，出现氧合下降，导致呼吸窘迫而死亡[9-10]。目前，西医通常使用疫苗和抗病毒药物对其进行防治[11]，但疫苗的研制需要较长的时间，不易满足全社会的需求，并且可能会因为病毒基因的变异而失效；而抗病毒药物的过度应用，则可能导致病毒产生耐药性。故相对于西医而言，立足于辨证论治的中医，在面对未知传染性疾病时有着一定的优势[12]。中医“治未病”思想首见于《素问·四气调神大论》：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”，对于疾病的预防、治疗以及愈后具有重要意义[13-14]。

从该流感的发病及流行情况来看，属中医疫病的范畴[15-17]。疫病是一类流行性急性传染病的总称，其发病主要与感受疫邪深浅及本身正气盛虚有关，即“正气存内，邪不可干”[18-19]。甲型H1N1流感发生于春末夏初，此时人体阳气驰张，湿气渐盛，蕴积可化热[20-21]。若逢疫疠之气流行，兼挟秽浊，由口鼻而入，感而发病。外感毒邪，内蕴积热，外邪内热合而发病[22]。由此可见，中医防治甲型H1N1流感的思路当为扶正固本、清热解表、化湿祛浊为法[23]。清解防感颗粒由金银花、玄参、陈皮、甘草、大枣组成，方中重用金银花，既有辛凉透表，清热解毒的作用，又有芳香辟秽的功效，为君药；玄参凉而不寒，又善滋阴，入肺以清肺家燥热，又入营血解毒消火，兼顾了温热病邪易蕴结成毒及耗伤阴液的特点，故为臣药；陈皮理气燥湿，既寓治痰先治气之意，又使升降复常，有助于表邪之宣散，肺气之开合，为佐药；使以生甘草甘凉除热，调和药性，并协大枣内调脾胃，外和营卫；诸药合用，共奏清热解毒，健脾益气，养阴扶正之功，可提高人体正气，抵御外邪入侵，发挥未病先防的“治未病”作用[24]。

本研究结果表明，易感人群服用清解防感颗粒后，在30 d内观察组感染流感的发病率明显小于对照组，而且第14天观察组感染流感的发病率明显小于对照组，说明清解防感颗粒不仅能降低易感人群的感染率而且延缓推迟感染。WBC、L%、C反应蛋白是感染性疾病常规检查指标，一般情况，细菌感染表现WBC升高，L%降低，C反应蛋白升高；病毒感染表现WBC降低或无明显变化，L%升高，C反应蛋白无明显增高，易感人群服用清解防感颗粒后，对照组与观察组比较，WBC、C反应蛋白无明显差异，L%明显升高，说明清解防感颗粒不仅能降低易感人群的发病数而且降低感染程度。发热症状、鼻塞症状及肌肉酸痛、体倦乏力是流感的常见症状，虽然观察组也有9例感染流感，但症状明显轻于对照组。

综上，易感人群服用清解防感颗粒后，不仅能降低感染率，而且明显延缓推迟感染时间，降低感染程度，减轻流感症状，说明清解防感颗粒能够有效预防甲型H1N1流感的感染，且疗效显著，这也从临床方面验证了其未病先防的“治未病”作用。另外在试验过程中尚未见服用该药后有过敏和其他不良事件的发生，说明该药具有较高的安全性，值得进一步推广使用。至于本制剂防治甲型H1N1流感的分子机制，还需进一步的实验研究。