林中炀 林昶

福建医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科（福州350005）

头颈部副神经节瘤临床上罕见，占全身肿瘤0.03%、头颈部肿瘤6%[1]，恶变比例不足5%。鼓室及颈静脉球副神经节瘤约占头颈部副神经节瘤30%[2]。副神经节瘤来源于副神经节系统，根据是否具有内分泌活性，分为嗜铬与非嗜铬副神经节瘤两类，恶性副神经节瘤大多具有神经内分泌功能，以分泌多巴胺为主。通常头颈部副神经节瘤不具有内分泌活性，为非嗜铬副神经节瘤。头颈部副神经节瘤可分为鼓室颈静脉球副神经节瘤、颈动脉体副神经节瘤、迷走神经副神经节瘤。鼓室颈静脉球副神经节瘤起源于Jacobson神经、Arnold神经及颈静脉球外膜的神经节细胞。颈静脉球副神经节瘤累及颅底颈静脉孔及其附近。鼓室体瘤指起源于鼓岬表面并局限于中耳乳突腔内、未侵及颈静脉球区域的副神经节瘤[3]。

1 鼓室颈静脉球副神经节瘤临床特点

副神经节瘤多为良性、生长速度缓慢、瘤体含有丰富血管，但其具有广泛局部侵袭性生长的特点[4]，早期临床表现不明显。基于其临床特点，可能导致明显并发症。来源于鼓室的副神经节瘤，可破坏听骨链引起听力损失，病人通常主诉有搏动性耳鸣[5-8]，可在早期诊断。鼓室副神经节瘤偶可向耳后、乳突生长，容易被误诊为皮肤血管瘤[9]。颈静脉球副神经节瘤可沿最小阻力路径侵入气房及岩部颈动脉管，晚期侵犯颈静脉球内侧壁而损伤后组脑神经，毗邻颈静脉球的面神经垂直段也常受侵犯。颈静脉球的解剖位置周围有Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ脑神经，颈静脉球副节瘤的症状通常包括面神经麻痹[10]、吞咽困难、声音嘶哑[11]、头痛、高血压和心动过速等，亦有罕见病人以眩晕为主诉[12]及可能引起颅内高压进而导致视乳头水肿出现视力下降表现[13]。MR可准确评估病变累及范围，为临床分型提供可靠依据[14]。临床上常根据Fisch分型系统（表1）对鼓室及颈静脉球副神经节瘤进行分类，从而制定个体化治疗策略[15]。

表1 Fisch分型Table 1 Fisch Classification

2 副神经节瘤的遗传学研究

副神经节瘤可分为散发型和家族遗传型，家族遗传型主要有4种表型，为PGL1-4，均与编码琥珀酸脱氢酶（SDH）基因有关，分别由SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB基因突变导致，其中SDHAF2突变发病率最低，VHL、SDHA、TMEM127、RET、NF1等基因突变也被证实与头颈部副神经节瘤相关，但相对罕见。SDHx突变基因携带者相比无突变的患者更年轻，多中心病变及恶性转移机率提高[16]。

SDHD突变携带者外显率最高，头颈部恶性转移机率约7.5%，居头颈部副节瘤基因突变之首[17]，多中心性肿瘤亦是此基因突变的主要特征[18]，通常为父系遗传，母系遗传子女只会表现携带状态而没有临床表现，以常染色体遗传的方式传给后代，可能是由于第二个父系抑制基因起到决定性作用，其具体定位还有待证实[19]。

SDHB突变常导致肾上腺外副神经节瘤、嗜铬细胞瘤，SDHB基因突变携带者的全身范围内导致恶性转移的机率高达17%，头颈部恶性转移机率低于其他部位[20]，SDHB突变是死亡的唯一危险因素。已有研究发现SDHB突变患者的5年生存率为36%，而没有SDHB突变的患者的5年生存率为67%[21]。副节瘤不完全外显率与恶性风险的结合，增加了为无症状基因突变携带者制定监测计划的难度，基于基因型-表型相关性的研究为SDHx突变携带者个体化管理提供基础[22]。Tufton等提出对于SDHB基因突变无症状携带者，每年对头颈部、腹部、胸部及骨盆交替行MRI检查进行监测，SDHB突变相关肿瘤可出现于初次影像检查后2年内[23]。

临床上对初次确诊副神经节瘤的患者及时（12个月内）进行SDH基因突变检测，对患者管理、临床预后、生存率均有相当积极的影响[24]。

家族型遗传病例可通过基因筛查发现无症状突变基因携带家庭成员，根据最新基因检测和监测指南，建议在先证者确诊后5年内，对其健康的直系亲属（SDHD和SDHAF2包括二级亲属，母系印记）进行症状前基因检测[25]，以尽早进行干预。Alice等通过对先证者的家庭进行基因检测，发现无症状基因突变携带者在初次影像学发现肿瘤的比例高达35%，阳性突变基因主要为SDHD突变[26]。由于基因检测成本昂贵，对基因检测对象进行筛选，缩小人群范围，有利于基因检测的开展与普及。Hartmut通过对家族史阳性、既往嗜铬细胞瘤病史、多发性头颈部副神经节瘤、初发年龄小于40岁、男性、恶性头颈部副节瘤这六项因素，确定筛选病例，采用逐步法预测基因突变，敏感性达91.8%，并降低60%测序成本[27]。下一代基因测序（NGS）技术发展迅速，NGS相比传统Sanger测序技术更加快速、经济[28]，被认为是遗传诊断的金标准[29,30]，2016年共识声明提出首选目标NGS进行副神经节瘤遗传学诊断[31]。因目前NGS费用仍难以负担，临床上考虑采取基于患者的临床特征初步筛选进行靶向遗传诊断[32]。

3 鼓室颈静脉球副神经节瘤的治疗

3.1 手术治疗与传统放射治疗

由于副神经节瘤的罕见性以及初期不显著的临床表现，手术、放射治疗是目前最主要的治疗手段。手术切除是最传统、普遍的治疗手段，对于复杂部位的肿瘤，可能损伤重要血管和脑神经，有严重并发症的风险。放射治疗可分为传统分次体外放射治疗和高精度的立体定向放射外科治疗。传统放射治疗常作为无法耐受手术治疗、部分切除手术患者而采取的以控制肿瘤生长为主要目的辅助、替代治疗手段，采用低剂量、分次照射，利用肿瘤组织与周围组织吸收放射的剂量差而达到治疗肿瘤的目的。

据现有的研究，目前的治疗仍倾向于单一模式。对于病变产生脑干压迫急需减压的情况，手术治疗是首选。手术治疗中，局部控制率及颅内并发症有显著相关性。对于A、B型颈静脉球副神经节瘤，经耳手术治疗可以达到完全局部控制，并且可有效避免手术并发症的发生[33]。手术径路的选择取决于颈内动脉受累程度，绝大多数鼓室及颈静脉球副神经节瘤患者，需要采用经典Fisch A型颞下窝入路（infratemporal fossa approach type A，IFTA）安全切除肿瘤[34]，经典IFTA可以充分显露颈静脉球和岩骨段颈内动脉，适用于C1型及部分C2型肿瘤，对侵犯后组脑神经的C2、C3及C4型肿瘤，需在经典IFTA的基础上，经枕骨髁经颈静脉结节扩展，有助于显露颈静脉球的内下方。经典IFTA需要磨除中耳和面神经周围骨质并进行面神经改道，将导致传导性聋、部分面神经功能障碍和短期咀嚼功能障碍。在过去20多年里，许多报道中尝试术中保留外耳道及避免面神经改道，如采用后下入路[35-37]、面神经骨桥技术[38]，以减少并发症的发生，但又存在肿瘤显露不完全的可能型。本质上，无论何种手术入路，都需要经颈静脉入路来切除颈静脉窝肿瘤。由于C、D型肿瘤侵犯组织较广泛，周围神经、血管结构复杂，暂时性的脑神经损伤常难以避免。D型肿瘤术后局部控制率并不理想，Di型肿瘤脑神经损伤概率明显升高。由此可见手术中，肿瘤切除完整性与并发症的避免往往难以兼顾，根据现有的研究，相对保守的、以功能保留为主的次全切除手术正逐渐被接受[1,33,37,39,40]。

在C、D型肿瘤的治疗中，传统放射治疗与手术相比，脑神经损伤等并发症显著减少。在De/DeDi型肿瘤中，放射治疗局部控制率达到98%，相比手术治疗（38～86%）显著提高，个别研究甚至建议将传统放射治疗作为首选治疗[41,42]。尽管放疗在C、D型肿瘤中较手术治疗有上述显著优势，但其仍有一定的局限性。首先放疗可能引起局部暂时性肿胀，造成病变周围结构压迫[2]；其次放疗造成的远期后遗症尚有待观察。Suarez等在30年研究中发现其他头颈部肿物采用相似放射治疗和相似剂量引发的坏死和继发恶性概率分别为0.5%和0.1%-3%[43]，由于现有研究样本量较小，随访时间较短，尚未能明确此结果对头颈部副神经节瘤的是否有相同影响，需要更多时间来验证放疗的远期安全性[33]。对于C、D型副神经节瘤，手术前应明确肿瘤侵犯程度，术中可采取相对保守的策略，在保留重要神经功能的前提下尽量切除肿瘤，通过影像学随访，监测肿瘤的控制情况[44,45]。

3.2 立体定向放射治疗

立体定向放射治疗从20世纪90年代中期开始作为治疗手段，越来越广泛地用于头颈部副神经节瘤治疗[46]，使用一次超常规大剂量的电离射线实现肿瘤组织精准破坏[47,48]，国际上立体放射治疗正逐渐成为一项基本的治疗手段。常用的技术有Gamma刀、Cyber刀和其他基于线性加速器的系统等。相比传统放疗手段，立体定向放射外科治疗提高了治疗的精确度，改善了正常周围组织的保留，降低了放射治疗后并发症的发生概率，显著降低术后由于肿瘤生长导致的死亡概率[43]，治疗后5年肿瘤局部控制率达97%以上，15年控制率为74%[47,49]，有效提高了治疗的安全性、有效性。

立体定向放射治疗有利于功能保存和改善生活质量，缩短住院时间，从经济效益方面考虑，具有其独特优势[50]。目前对于立体定向放射治疗仍缺乏大样本量、根据肿瘤分型的研究，对于其应用仍需进一步探索，明确其在不同分型肿瘤中的治疗效果，以便于临床治疗决策[33]。由于目前随访15年以上的病例资料较少，与传统放疗相同，立体定向放射外科治疗也需要更多更长随访研究以证实其远期安全性。

立体定向放射治疗的高肿瘤控制率为其与手术切除相结合的治疗模式提供可能，在保留血管和神经等重要结构的前提下，手术次全切除后进行立体定向放射治疗，对肿瘤生长进行有效控制。Miller等对60岁以上C、D型肿瘤患者进行部分切除手术结合立体定向放射外科治疗，结果显示肿瘤控制的同时，搏动性耳鸣和剩余听力得到改善[51]。理论上，接受双重手段治疗的患者面临手术与放射并发症风险的相对增加，这种方式的安全性也同样需要时间来验证。

放疗技术的发展，推动着鼓室及颈静脉球副神经节瘤的治疗趋于以功能保留为主、精细化及个体化。

3.3 观察及影像监测

对于C、D型肿瘤、在发现肿瘤初期临床表现稳定、尚无急需治疗指征的病例，除手术治疗与放疗以外，观察及影像监测（wait and scan）不失为一种可行的治疗策略。

研究发现，有20%-60%的头颈部副神经节瘤表现生长进展，但仅有0%-0.5%的病人因进行性脑神经损伤接受下一步治疗[52,53]。Heesterman等根据三个时间点MRI检查得到肿瘤体积，构建数学模型，用于估计肿瘤生长趋势，避免过度治疗[54]。

Huy指出，年轻患者有着更快的肿瘤生长速度和更高的恶变机率，观察及影像监测策略不作为首选，年龄小于45岁的病人应采取积极的肿瘤切除方法[55]。随着观察时间的延长，肿瘤有生长进展速度加快的趋势[52]。综合C、D型肿瘤治疗后的并发症发生概率，并不能完全排除年轻患者等待和扫描策略的可行性。年轻患者发病后生存时间相比年长患者更长，存在更高的放射诱导恶变概率及放疗诱发更高的主动脉粥样硬化、卒中等并发症发生风险[33]。

4 小结

鼓室及颈静脉球副神经节瘤为头颈部罕见良性肿瘤，生长特点具有恶性倾向。通常临床表现为搏动性耳鸣、听力下降以及面神经麻痹、声音嘶哑等后组脑神经损伤相关表现。SDH基因突变与头颈部副神经节瘤关系最为密切，SDHD、SDHB与肿瘤的多中心性、恶变显著相关，均有可能导致嗜铬细胞瘤的发生，临床上对于基因突变患者及无症状突变携带者，有计划地进行影像学随访，以便在肿瘤早期干预。通常采取手术方式切除肿瘤，对A、B型肿瘤手术确保局部控制率的同时，有效避免后组脑神经损伤等并发症。对于C、D型肿瘤，手术对局部控制率和并发症难以兼顾，传统放射治疗相比手术治疗短期内优势明显，但对局部正常组织损伤难以避免。立体定向放射外科治疗具有大剂量、高精度的特点，有效提高治疗安全性，利于功能保留，其发展前景令人期待，手术部分切除与立体定向放射治疗相结合手段有待进一步探索。对于放疗安全性，需要更多长时间随访研究。对于年长的病人，可考虑采用观察及影像监测。鼓室颈静脉球副神经节瘤的诊疗要求多学科协作，以神经功能保留和局部控制为目标，个体化定制治疗方案。