申卫东 杨飞 陈星睿 冯勃 韩维举 杨仕明

解放军总医院耳鼻咽喉-头颈外科

【疾病分类及其它信息】

DiseasesDB ICD-10 ICD-9 MedlinePlus OMIM Genetics Home Refercence(GHR)GARD NORD eMedicine the MERK MANUAL 14057 M31.3 446.4 000135 608710 Granulomatosis with Polyangiitis Granulomatosis with polyangiitis(Wegener's)Wegener's Granulomatosis Wegener's Granulomatosis:article/332622 overview Otolaryngologic Manifestations of Wegener Granulomatosis:article/858001 http://www.merckmanuals.com/professional/musculoskeletal_and_connective_tissue_disorders/vasculitis/overview_of_vasculitis.html

【简要病史】

患者张女士，54岁，汉族，北京市人。以“双耳听力下降伴左耳疼痛2月，发热1月，头痛1周，左侧嘴角轻度歪斜2天”主诉入院。

患者2月前无明显诱因出现双耳听力下降伴左耳疼痛，在社区医院按“中耳炎”静脉滴注“头孢类抗生素”治疗10天，右耳听力改善，但仍有左耳痛及听力减退，再次就诊于一家三甲医院，诊断为“鼻窦炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲”，行“鼻中隔矫正、功能性鼻内窥镜手术”，术后左耳听力无明显改善，按“渗出性中耳炎”行鼓室穿刺，抽出少量淡红色分泌物，穿刺后听力、耳痛无改善。1月前患者出现间断发热（38度左右），午后明显，自服退烧药控制。1周前又出现左侧头疼，止痛药无效，2天前患者发现左侧嘴角歪斜，门诊以"中耳占位、周围性面瘫（左）、发热待查"收入院。查体：外鼻无畸形，鼻腔呈术后改变，筛窦已经开放，窦腔粘膜水肿。双侧鼓膜完整，右耳鼓膜内陷，淡黄色，左耳浑浊、略向外膨出。音叉检查C256：WT：偏右侧；RT：L（-），R（＋）。左侧鼻唇沟稍变浅，鼓腮稍漏气，左侧额纹变浅，眼睑能闭合。发病以来精神状态、体力、食欲食量较前差，睡眠情况较差。既往曾患“肝炎、肠系膜结核”，已经治愈；曾行“扁桃体切除、宫外孕行输卵管切除、卵巢畸胎瘤行卵巢切除”，近10年行雌激素替代治疗，高血压病史3年。

【初步诊断】

1、中耳占位、周围性面瘫（左）；2、发热待查？3、鼻窦Wegener肉芽肿？淋巴瘤？

【实验室检查及解读】

患者的常规实验室检查多是非特异性的，血清尿素氮和肌酐的升高提示肾脏受累，90%活动期或多器官受累的患者血沉和C反应蛋白水平提高，类风湿因子和抗核抗体（ANA）也可以升高。针对PR3的C-ANCA（cytoplasmic ANCA）是Wegerner肉芽肿最特异的检测，88%的患者显示阳性结果，另外ANCA在韦格纳肉芽肿患者中的阳性率还与检测方法有关。还有部分Wegerner肉芽肿患者表达特异性针对MPO的P-ANCA（perinuclear ANCA）。图1为本例患者在协和医院进行ANCA测试的结果，提示IF-ANCA和MPO-ANCA检查结果阳性。本例患者在我院住院期间，血、尿、便常规、血生化、脑脊液生化及常规均正常，结核三项、类风湿三项、抗双链DNA抗体（A-dsDNA）、抗着丝点抗体（ACA）、抗增殖细胞核抗原抗体（PCNA）均为阴性。但血沉增快（99mm/h）、C-反应蛋白升高（8.25mg/dl）、抗核抗体(ANA)（+），再次复查抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）（+），支持韦格纳肉芽肿的诊断。

图1本例WG患者的ANCA检查结果

【影像学及其它检查的解读】（听力学、耳镜、颞骨-鼻窦-胸部CT及颅脑MR）

图2听力学、内镜及影像学检查a.左侧重度感音神经性耳聋，右侧为混合性耳聋；b.鼓膜像：右耳鼓膜完整、内陷，呈黄色改变，左耳外耳道干痂附着，鼓膜完整浑浊、略向外膨出；c.鼻内镜：双侧鼻腔呈术后改变，黏膜肿胀；左侧上颌窦口扩大，窦内见软组织肿胀；d-e.颞骨CT:左侧中耳乳突腔可见软组织影，符合炎症改变；f-g.颅脑MR显示脑内散在缺血灶，双侧中耳乳突炎，多组副鼻窦炎；h.鼻窦CT：双侧上颌窦，筛窦，额窦及蝶窦内可见密度增高影，上颌窦骨壁增厚，未见破坏征象；i.肺部CT：左肺下叶后基底段胸膜下可见蜂窝影及多发斑片状影，边缘模糊。

本例患者的术前听力学、耳镜及影像学资料如图2所示。

90%以上的韦格纳肉芽肿患者的鼻窦CT都有问题，病变包括粘膜的增厚、骨质的破坏，但这些改变都不是特异性的。本例患者曾因“慢性鼻窦炎”行“功能性鼻窦内窥镜手术”，术后的鼻窦CT显示“双侧上颌窦，筛窦，额窦及蝶窦粘膜肥厚明显，上颌窦骨壁增厚，未见破坏征象”。2/3的韦格纳肉芽肿患者的肺部影像学检查异常，最常见的影像学发现是单发或多发的结节或包块，结节多为散布性的，半数有空洞，本例双肺可见“散在性的斑片和结节影”，综合病史及乳突、鼻窦、肺部的影像学检查，符合Wegerner肉芽肿的表现。

【诊断与鉴别诊断】

当病人表现为局限性的上呼吸道病变、眼眶或肺部病变时，鉴别诊断应该包括感染性疾病(鼻窦炎、中耳炎、肺炎、肺脓肿)、肿瘤（肺癌，非小细胞型和小细胞型）、鼻硬结病、和其它形式的血管炎。鼻腔黏膜的反复活检，往往难以明确诊断。当有鼻腔、口腔部窦道形成时，首先应该和鼻腔自然杀伤性/T细胞淋巴瘤（中线坏死性肉芽肿）（nasal natural killer/T-cell lymphoma(lethal midline granuloma)鉴别。

鼻腔T/NK淋巴瘤是一种特殊类型的淋巴瘤，以往称为“Stewart肉芽肿”、“致死性中线肉芽肿”、“中线恶网”、“血管中心性淋巴瘤”等，其发病与EB病毒感染有密切关系；病理上表现为“进行性肉芽增殖性溃疡性病变”，由于本病的瘤细胞起源于具有NK细胞和T细胞双向分化潜能的前体细胞，所以其既表达NK细胞相关性抗原（如CD56，CD57，CDl6等），也表达一些细胞毒性T细胞相关性抗原[如胞浆CD3，T细胞内抗原l（T cell intracellular atigen 1，TIA一1）和颗粒酶B（granzyme B）。由于肿瘤细胞大小不一且伴有多种炎细胞浸润，加之肿瘤表面有大量坏死组织，病理学上确诊困难。其症状包括：1）、前驱期：鼻塞，有时伴血水样或血粘液性鼻涕，有时有腥臭味，也可干燥无涕，结痂皮；2）、活动期：局部症状:溃疡，肉芽形成，骨坏死；全身症状尚佳；3）、终末期：局部：面中部可能全部毁坏，甚至眼球也被破坏，咽喉、舌根等处也被破坏；并出现全身症状包括持续高热、消瘦、贫血，常死于大出血、恶病质、脓毒症、肺或颅内并发症。其诊断要点包括：1）始发于面中部；2）早期局部破坏严重，全身情况尚佳；3）局部淋巴结不大；4）多次活检，均无恶性肿瘤或特异性炎症；5）血清学，微生物学和动物接种也未见特异性疾病；6）有关特殊性肉芽肿病检查阴性（如结核，梅毒，感染性硬结病等）；7）组织形态学上缺乏特异性炎症征象，单纯抗生素治疗无效[1]。

IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease,IgG4-RD）：是近几年才定义的一种少见的以弥漫性或包块形成为特征的炎性反应，病理学上以富含IgG4（+）的浆细胞性纤维性硬化和闭塞性静脉炎为特征，累及单个器官，也可以是系统性疾病。排在胰胆管系统之后，头颈部是第二常累及的部位，累及的部位包括大涎腺、泪腺和眼周组织、上消化道和气道（鼻窦、鼻腔）、甲状腺、淋巴结、耳部（颞骨）、皮肤及软组织等。头颈部的一些疾病如眶周的炎性假瘤（inflammatory pseudotumor）、眼部淋巴组织增生（orbital lymphoid hyperplasia）、米库利奇病（Mikulicz disease，指泪腺、腮腺、颌下腺对称性肿大，镜下为腺间充质内有大量淋巴细胞浸润）、慢性硬化唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，Küttner tumor)、桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）、慢性纤维性甲状腺炎（里德尔甲状腺肿Riedel thyroiditis、慢性侵袭性纤维性甲状腺炎、木样甲状腺炎）、垂体炎（pituitary hypophysitis）等均被认为与 IgG4相关。IgG4-RD血清的IgG和IgG4升高，部分患者自身抗体（ANCA和类风湿因子）也升高。本病对激素治疗反应良好。IgG4-RD与淋巴瘤、其它肉瘤的关联罕见，但对其特性和致病机制还有待进一步的研究[2,3]。

本例患者病变累及鼻窦、中耳，且病理提示有血管炎性表现、血清ANCA（+），需要与本病鉴别。

Churg-Strauss综合征（CSS）：即变应性肉芽肿性血管炎（Allergic Granulomatosis with Polyangiitis，AGPA），是以过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞增多、发热和全身性肉芽肿血管炎为特征的疾病。该病病因不明，但与变态反应性疾病有很强的相关性。病变主要累及中、小动脉，病理组织学上有三大特点，即坏死性血管炎、嗜酸性粒细胞浸润和血管外肉芽肿。本病是系统性血管炎的一种类型。本病与韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎又合称为ANCA相关性血管炎。美国1990年确定变应性肉芽肿性血管炎的诊断标准为：1.支气管哮喘；2.白细胞分类中血嗜酸性粒细胞＞10%；3.单发性或多发性单神经病变或多神经病变；4.游走性或一过性肺浸润；5.鼻窦病变；6.血管外嗜酸性粒细胞浸润。具备上述4条或4条以上者可考虑本病的诊断。

本例患者有鼻息肉手术史，且P-ANCA（+），但血清IgE水平、周围血嗜酸粒细胞不高，不支持变应性肉芽肿性血管炎的诊断。

Heerfordt综合征（眼色素层腮腺热）：是结节病的一种罕见类型，肿大的腮腺可以压迫面神经，引起面瘫，激素治疗有效。

【治疗】

经院内联合会诊，本例患者被诊断为“韦格纳肉芽肿”（Wegener Granuloma），拟先行激素诊断性治疗。该患者既往患有结核，在开始激素和细胞毒性药物治疗之前进行了全身检查排除了活动性结核。使用地塞米松磷酸钠注射液（10mg，IV，Qd）1周后患者体温得到控制（图3），并且双侧骨导听力较轻明显提高（图4），血清C-反应蛋白的水平也显著下降（图5）。

患者体温控制后的后续治疗方案为：甲泼尼龙16mg口服3/日，异环磷酰胺2g静滴，1次/2周，治疗4周症状明显缓解后出院。

图3患者治疗前后体温的变化（蓝色为体温）

图4治疗前后C-反应蛋白的变化

图5治疗前后纯音听阈的变化a：入院时的纯音听力图，显示右侧重度的感应神经性耳聋，左侧中度的混合性耳聋（2010-11-02）；b.（2010-12-1）：双耳听力较治疗前均有提高。

【最后诊断】

1、韦格纳肉芽肿（Wegener Granuloma）（侵犯肺部、中耳、鼻窦等）；2、周围性面瘫（H-B III级，左侧）；3、感应神经性耳聋（左），混合性耳聋（右）。

【预后和随访】

患者完成第一次诊疗后效果良好，未出现治疗相关的不良反应。出院后需按韦格纳肉芽肿诊疗方案完成进一步序贯治疗。

本例患者最后诊断为韦格纳肉芽肿，属于全身系统性疾病，出院后应定期到风湿科门诊随诊。

出院后继续服用甲泼尼龙片维持。2010.12-2011.9年曾3次因肺部感染（巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫、细菌感染）分别住我院呼吸科和风湿科治疗。感染控制后复查肺部CT、免疫学指标，无明显证据显示病情活动。目前口服甲泼尼龙片12mg/日维持。最后一次风湿科门诊复查时间为2015-2-26。

【该病例诊疗上的经验教训、启示】

本例病人有鼻窦炎、中耳炎，伴反复发热、肺部CT提示结节样病变，血沉增快、C-反应蛋白增高、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体过筛试验（ANCA）（P型）阳性，应考虑Wegener肉芽肿。但本例患者的临床表现逐步出现，分别位于耳部、鼻窦及肺部，且为非特异性的炎症，早期很难明确诊断。对于病变累及多个部位，尤其是上呼道、肺和肾脏者，常规治疗效果欠佳的患者应该怀疑本病并进行针对性的检查，如ANCA测试以期明确诊断。

本病为全身性、系统性疾病，免疫抑制剂和激素治疗效果良好。除了局限型的病例，勿盲目行手术治疗。

【相关知识及文献总结】

基于对组织病理学改变和血清学检测，CCHC(Chapel Hill Consensus Conference nomenclature system,CCHC,2012）把血管炎（Vasculitides）分为：(1)大血管炎，包括Takayasu动脉炎、颞动脉炎(或巨细胞动脉炎)；(2)中等血管炎，包括结节性多动脉炎、Kawasaki病；(3)小血管炎，又分为ANCA相关和免疫复合物相关两部分。（4）变化血管的血管炎如白塞病；（5）单器官的血管炎；（6）与系统性疾病相关的血管炎如狼疮性血管炎；（7）与可能的病因相关的血管炎。ANCA相关性小血管炎（ANCA-associated vasculitis,AAV）中包含有Wegener肉芽肿、MPA（microscopic polyangiitis,MPA）、微弱免疫性肾小球肾炎、C-3综合征和一些很罕见的因药物诱发与ANCA相关的血管炎病[4]。CCHC定义的大、中、小血管的类型如下：

Large Vessel Vasculitis：大血管炎

Takayasu Arteritis：高安氏动脉炎

Giant Cell Arteritis：巨细胞动脉炎

Medium Vessel Vasculitis：中等血管炎

Polyarteritis Nodosa：结节性多动脉炎

Kawasaki Disease：川崎病

ANCA-Associated Small Vessel Vasculitis：ANCA相关性血管炎

Microscopic Polyangitis：镜下型多血管炎

Granulomatosis with Polyangitis(Wegener’s)：肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiyis(Churg-Strauss)：嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg-Strauss综合征）

Immune Complex Small Vessel Vasculitis：免疫复合物型血管炎

Cryoglobulinemic Vasculitis：球蛋白性血管炎

IgA Vasculitis(Henoch Schönlein)：IgA血管炎

Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis(Anti-C1q Vasculitis)：低补体血症性荨麻疹性血管炎

Anti-GBM Disease：抗肾小球基底膜病

肉芽肿性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis,GPA），更常用的名字叫韦格纳肉芽肿（Wegener Granuloma，WG），是一种病因不明、少见的、累及多系统的、自身免疫性疾病，属于ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitides，AAVs），其特征性的改变为中、小血管（毛细血管、微小静脉、微小动脉和动脉）的坏死性、肉芽性炎症和寡免疫沉积性血管炎(Pauci-immune vasculitis)，常出现坏死性肾小球肾炎。WG病因不明，肉芽肿作为最初的病理损伤，推测是由细胞免疫过程引起。本病好发于上、下呼吸道和肾脏。环境暴露，包括呼吸道的感染可能是肉芽形成的刺激因素。

WG较为罕见，其发病率尚未确认，据估计在美国的发病率为3/100,000。在欧洲人群，WG的发病男性略高于女性，男、女的性别比为1.5：1，但女性的病情往往较轻。WG可以在任何年龄发病，但大部分都在35-55岁，儿童罕见。

WG的遗传学基础尚不清楚，HLA-DPB1基因与该病的发生有很强的联系，目前认为该病是环境因素与遗传因素共同作用的结果。

WG是一种ANCA相关性血管炎（AAVs），病变常累及多个器官，临床上以上呼吸道、肺和肾脏受损最为多见。WG经典的三联症包括：1、上呼吸道受累（90%，首发70%）：中耳炎、鼻窦炎，口腔、咽喉、支气管受累；2、肺脏受累（87%，首发45%）：浸润、结节、空洞；3、肾脏（85%，首发20%）：血尿、蛋白尿、管型。其它部位包括眼部、皮肤、关节及神经系统，病人可以出现发热、疲劳等全身的不适。

就WG在耳鼻喉科的表现，慢性鼻窦炎是最常见的早期症状（67%），并且常规治疗无效；鼻炎和鼻出血常见。鼻支架软骨破坏可以引起鞍鼻畸形，部分病人可以出现渗出性中耳炎和听力减退，而气管和声门下的肉芽肿可以引起呼吸困难（16%）。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是针对中性粒细胞和单核细胞胞浆组分的自身抗体，根据其在胞内的分布进一步分为胞浆型（c-ANCA）、核周型（p-ANCA）和不典型ANCA(x-ANCA)。大部分WG病人的嗜中性粒细胞内都可以检测到ANCAs，提示自身免疫在本病发病中的作用。胞浆内弥漫染色、直接针对抗丝氨酸蛋白酶3抗原（PR3-ANCA）的C-ANCA与WG关系密切，故C-ANCA又被称为Wegener抗原，在活动期，WG病人C-ANCA的阳性率高达90%。ANCA是原发性小血管炎诊断、监测病情活动和预测复发的重要指标，特异性、敏感性均较好。

WG的治疗的原则是早诊断、早治疗，治疗的方案包括激素、激素+免疫抑制剂（尤其是环磷酰胺）、大剂量免疫球蛋白、血浆置换、生物制剂（TNF-ɑ抑制剂）及抗感染、支持治疗。2011年FDA批准利妥昔单抗（rituximab，一种针对B细胞的单抗）与糖皮质激素联合，作为替代环磷酰胺（cyclophosphamide）的选择[6]。

【问 题】

1.下列关于Wegener肉芽肿的描述哪几项是正确的？（）

A.男：女性别比为1.5：1；

B.发病高峰年龄在40岁；

C.以坏死性肉芽肿和血管炎为特征的自身免疫性疾病；

D.患者通常死于肾衰和呼吸衰竭；

E.治疗以激素和细胞毒性药物为主。

2.下面哪项实验室测试是诊断Wegener肉芽肿较为特异性

的指标？（ ）

A.镜下血尿；

B.蛋白尿；

C.血沉增快；

D.C反应蛋白增高；

E.ANCA测试。

3.确诊Wegener肉芽肿的指标是哪些？（）

A.血清ANCA(+)；

B.典型的临床症状；

C.临床拟诊、激素试验性治疗有效；

D.组织学证据提示血管炎和肉芽肿形成。

4.用于Wegener肉芽肿的缓解期的药物是：（ ）

A.Rituxan；

B.咪唑硫嘌呤（AZA）；

C.Cytoxan；

D.强的松。

5.ANCA相关性小血管炎中包括：（）

A.Wegener肉芽肿；

B.MPA；

C.微弱免疫性肾小球肾炎；

D.C-3综合征。

6.与IgG4-RD相关的头颈部的病变包括：（）

A.慢性硬化唾液腺炎；

B.桥本甲状腺炎；

C.慢性纤维性甲状腺炎；

D.特发性肥厚性硬脑膜炎；

E.眼眶炎性假瘤。

【文献及进一步阅读】

1 默克手册：http://www.merckmanuals.com/professional/musculoskeletal_and_connective_tissue_disorders/vasculitis/overview_of_vasculitis.html

2 Bhatti,Rahat M.MD;Stelow,Edward B.IgG4-related Disease of the Head and Neck.Advances in Anatomic Pathology.2013,(20)1:10-16.

3 Fujita A1,Sakai O,Chapman MN,Sugimoto H.IgG4-related disease of the head and neck:CT and MR imaging manifestations.Radiographics.2012;32(7):1945-58.

4 Jayne D.The diagnosis of vasculitis.Best Practice&Research Clinical Immnunology.2009;23:445.

5 Rasmussen N.The 2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of the vasculitides.Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl 3):16.

6 Stone JH,Merkel P,Spiera R,et al.Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis.N Engl J Med.2010;363(3):221-232.