张婷，胡凯燕，张维益，姜彦彪，尚志忠，赵霏，邝心颖，马彬

1 动物实验系统评价注册的必要性

近年来，系统评价这一研究方法逐渐应用于包括动物实验在内的基础医学领域中[1]。对动物实验进行系统评价，可更好的了解其生物学合理性[2-5]，并促进其结果向临床研究及应用的转化，降低转化时的风险[6,7]。但有研究显示[8]：已发表的609篇动物实验系统评价，仅36.8%的研究评估了纳入文献的偏倚风险，仅41.9%和32.0%的研究分别报告文献筛选和资料提取方法。因此，采取必要措施，质控系统评价研究的全过程。在临床医学研究领域，Cochrane协作网早在1993年成立之初，就提供了系统评价计划书的标准格式，要求作者提前注册，并在Cochrane图书馆中预先发布这些计划书，极大的促进了Cochrane系统评价质量的提升[9]。计划书的注册/发表还可以减少对同一选题重复的风险，减少和避免系统评价中选择偏倚（如对纳入标准的回顾性调整）、选择性报告偏倚（如仅报告有利或阳性结局指标），并为同领域研究人员科学学习和评估其系统评价结果提供依据[10,11]。但就动物实验系统评价而言，虽然CAMARADES（Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies）和SYRCLE（Systematic Review Center for Laboratory Animal Experimentation）均发布了各自的动物实验系统评价计划书方案、并在其网站提供注册并发表其计划书[12,13]。但不同机构的计划书方案内容存在差异，且两者均需在各自的网站上进行注册，相应的要求、适用的范围、涵盖的国家也不尽相同，给查询和检索此类研究的研究者带来一定的困难。因此，自2018年起，与人类健康有关的动物研究系统评价计划书将在国际化前瞻性系统评价注册数据库（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）上进行统一注册[14,15]。

本文将详细分析目前已在PROSPERO平台上注册的动物实验系统评价的现状，以及在该平台开展动物实验系统评价注册的基本步骤和注意事项，以期将其推广至国内科研工作者。

2 PROSPERO已注册动物实验系统评价现状分析

第一篇动物实验系统评价于2017年12月15日在PROSPERO上注册完成，截止2018年8月24日共注册了66篇动物实验系统评价。从分布国家来看，排在前五的分别是荷兰（17%，11/66）、澳大利亚（14%，9/66）、巴西（11%，7/66）、美国（11%，7/66）、英国（8%，5/66）（图1）。来自于中国的研究共3个（均为计划书阶段）。

图1 PROSPERO注册动物实验系统评价的国家

就涉及动物种属而言，排在前3位的分别为所有动物种属（64%，42/66）、鼠（20%，13/66）和哺乳动物（6%，4/66）（图2）。研究类型主要为干预类研究（80%，53/66），绝大部分尚处在计划书阶段（97%，64/66）。从关注的疾病来看，排在前3的分别是肌肉骨骼系统或结缔组织疾病（14%，9/66），神经系统疾病（12%，8/66），内分泌、营养或代谢性疾病（11%，7/66），某些传染病或寄生虫病（11%，7/66）和循环系统疾病（11%，7/66）（图3）。

3 动物实验系统评价在PROSPERO注册流程

3.1 注册标准PROSPERO是一个高效且免费的前瞻性注册健康和社会护理相关系统评价的国际数据库[16,17]，由约克大学的评价和传播中心（Centre for Reviews and Dissemination，CRD）开发和管理并由英国国家健康研究所（National Institute for Health Research，NIHR）资助，是非Cochrane系统评价注册平台。目前接受的系统评价注册范围包括：①卫生健康相关领域；②与人类健康研究有关的动物实验领域；③方法学领域（至少包含一个直接与患者相关或临床相关的结局指标）注册。但对于界定范围的综述、文献综述和Cochrane计划书的注册均不在其注册范围。此外，虽然PROSPERO要求系统评价应该在开始筛选纳入研究之前进行注册，但目前对于尚未完成数据提取的系统评价也接受其注册。注册语言必须为英语，但其检索策略和计划书的附加信息可使用任何原语种。

图2 PROSPERO已注册动物实验系统评价涉及动物种属

图3 PROSPERO已注册动物实验系统评价涉及疾病（ICD-11 2018版分类标准）

3.2 注册步骤

3.2.1 注册流程PROSPERO为用户提供了友好、简便的注册平台，整个注册的过程均免费。作者只需要登陆PROSPERO网站（https：//www.crd.york.ac.uk/prospero/），注册并登录自己的账号，然后根据图4的流程，即可对动物实验系统评价进行注册。

3.2.2 注册表的填写当完成注册前期信息填写后，就需要填写“Register a review”栏目下的注册表，才能最终完成注册。该注册表相当于计划书，共包括40个条目，其中22个条目为必填条目（Required），18个条目为非必填条目（作者可根据自身情况选择）。在线填写过程中，系统提供随时保存、随时编辑功能。

图4 动物实验SRs注册流程

动物实验系统评价计划方案涉及的大部分条目与基于人类健康研究相关系统评价相同，可参见杨智荣等的研究[18]。但在以下几个条目内涉及的具体内容方面，与基于人类健康研究相关系统评价存在重要差异：

（1）条目17：检索策略链接/特定数据库检索策略示例

条目17主要涉及检索策略方面内容的填写。相比较与基于人类健康研究相关系统评价，动物实验系统评价检索策略的制定方面需要注意以下问题：①检索策略的制定，首先，凝练和确定检索词，涉及“目标疾病/健康问题”和“干预措施/暴露因素”方面的检索词应为必选检索词；涉及“动物/种属/菌株”、“对照措施”方面的检索词则需根据课题的具体情况和要求进行取舍；其次，重视检索过滤器的使用[19,20]，提高动物实验的检索效率。②数据资源的选择，首先，对于数据库的选择而言，动物实验系统评价研究至少应检索PubMed和EMbase数据库，条件允许还应检索BIOSIS Previews和Web of Science数据库。此外，不同国家的研究者还需要增加本国相关资源的检索，例如中国学者，至少需要检索CBM数据库；其次，更加需要重视补充检索在动物实验系统评价中的重要性，具体内容可详见Marlies等[21]和唐晓宇等[22]的研究。

（2）条目18：人类疾病模型

条目18主要涉及人类疾病模型相关内容的填写。对动物实验系统评价而言，纳入的主体可以是健康动物或患有不同疾病的动物模型等。此外，还需要考虑是否限制动物种属、亚种等，及对实验动物的质量控制和模型标准化等方面限制，具体内容可详见许家科等[23]和Van der Worp等[24]的研究。

（3）条目19、20、21、22：动物/人、干预措施/暴露因素、对照、纳入研究类型

条目19、20、21、22主要涉及在纳入物种、关注疾病、干预/对照措施以及研究类型等方面的内容的界定。对基于人类健康研究相关系统评价而言，一个目的明确的问题需包含以下5个方面的核心要素：①感兴趣疾病/健康问题（disease of interest/health problem）；②动物/种属/菌株（population/species/strain）；③干预措施/暴露因素（intervention/exposure）；④对照措施（comparisons）；⑤结局测量指标（outcome measures）。因此，研究者需要从以上五个方面详细叙述其纳入和排除标准，具体内容可详见许家科等[23]的研究。

（4）条目27：偏倚风险/质量评估

条目27主要涉及偏倚风险/质量评估内容的填写。目前，可用于临床前动物研究质量评估工具有SYRCLE偏倚风险评估工具、CAMARADES清单等。其中，SYRCLE动物实验风险评估工具是基于Cochrane随机对照试验偏倚风险评估工具，于2014年由来自SYRCLE中心的Hooijmans等[25]多名学者研究、起草、制定并发布，该工具也是迄今全球唯一一个专门适用于动物实验内在真实性评估的工具[26]。因此，我们建议使用该工具对纳入原始动物实验的内在偏倚风险进行评估，其具体内容可参见Hooijmans等[25]和陈匡阳等[27]的研究。

3.3 计划书审批过程及其他相关信息注册表提交之后由CRD相关的专家及其咨询小组进行审核，确定系统评价内容是否在上述注册范围之内，研究内容是否阐述清楚，是否跟已发表或注册的系统评价有重复。如果审核没有通过，该注册表将会退回作者进行修改。审核通过后，计划书将在PROSPERO上发表，并且会获得惟一的注册编码。这个编码将会永久地贮存在PROSPERO数据库里，是连接计划书和系统评价全文的重要依据。全文发表后，读者能根据这个编码在PROSPERO上找到其计划书。

PROSPERO发表计划书之后，如果有需要还可以对计划书进行修改，但每一次修改都会有记录，读者可以在PROSPERO上找到每一次修订的版本。当注册的系统评价完成后，作者可以自由选择该系统评价发表的杂志，但同时需要把发表全文的链接添加到原来的注册记录上。如果文章没有发表，其原因也应该在PROSPERO上进行说明，且可附上该文章全文的链接以便查阅从而减少发表偏倚。

此外，如果决定更新已完成注册系统评价，可以通过登录并转到“My PROSPERO”记录来访问记录，对计划书进行更改并将其作为一个更新计划书提交，它将被作为新的系统评价进行处理。重要的是要确定你是否正在更新系统评价，或者实际上是由于计划书的更改，正在进行一个新的系统评价。

4 总结

PROSPERO是国际化健康、社会护理和动物实验相关系统评价的注册平台，对已制定计划书/研究方案的动物实验系统评价进行注册并发表可有效地提高动物实验系统评价的质量，同时避免重复发表，减少系统评价研究的偏倚。因此，有必要采取相应的教育、宣传等措施，使更多的动物实验系统评价制作者以及科研工作者了解和认识PROSPERO 平台，并熟悉其注册过程及注册意义。当然，期刊也可以通过优先录用已注册动物实验系统评价的形式来鼓励注册此类型研究的注册，共同促进此类型系统评价的质量的提升。