胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤是起源于胃黏膜下层淋巴组织的结外B细胞淋巴瘤，属于非霍奇金淋巴瘤，其被认为是一种低度恶性的惰性淋巴瘤，是胃内发病率仅次于胃癌的肿瘤，占所有胃部恶性肿瘤的3%～11%[1]，其发生与Hp感染密切相关。因其病变起源于黏膜下层，故胃镜下活组织检查的诊断率较低。超声胃镜能清晰显示胃肠组织的层次结构并探查周围组织的侵犯情况，目前已普遍应用于消化道黏膜下病变的检查。与普通胃镜、CT及MRI相比，超声胃镜不仅能观察胃黏膜表面，而且能清晰地显示消化道管壁的5层结构及其周围组织结构，能判断肿瘤的浸润深度。近年来有研究报道，应用超声胃镜引导下深挖活组织检查或细针穿刺活组织检查能够显著提高胃淋巴瘤诊断的阳性率，并可以动态观察治疗前后病变处组织结构的变化[2-3]。目前对于胃MALT淋巴瘤的治疗尚无统一治疗方案，因其特殊的病因、发病机制及预后，使其与其他组织学类型的淋巴瘤在治疗上存在差异。根除Hp、放射治疗及化学治疗均能使MALT淋巴瘤达到较好的缓解效果。本研究旨在通过超声胃镜在早期胃MALT淋巴瘤诊断与治疗中的随访应用，对比单纯根除Hp、联合放射治疗或化学治疗这3种治疗方法对早期胃MALT淋巴瘤的疗效差异，为早期胃MALT淋巴瘤的规范化治疗提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对复旦大学附属华山医院2010年5月至2017年5月期间，经超声内镜及病理确诊的28例资料完整的早期胃MALT淋巴瘤患者行回顾性分析。该28例患者均符合原发性胃淋巴瘤诊断的Dawson标准[4]：(1)全身无肿大浅表淋巴结；(2)无肿大纵隔淋巴结；(3)外周血白细胞计数和细胞分类正常；(4)病变在消化道，伴或不伴局部淋巴结受累；(5)肝、脾无原发病灶。根据2017年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[5]中胃肠道淋巴瘤分期标准，结合胸/腹部CT或MRI、PET/CT、腹部B 超、胸片、骨髓穿刺等结果，确定本组患者的临床分期为ⅠE1～ⅡE1期。

1.2 主要仪器

日本Olympus公司生产的环形扫描超声胃镜，主机型号EU-M2000，探头频率为20 MHz。日本富士公司生产的线阵型超声胃镜，主机型号SU7000，探头频率为5～12 MHz。穿刺针外径19 G，由美国Wilson-Cook公司生产。

1.3 研究方法

所有患者的临床资料均完整，接受过多次超声胃镜、13C尿素呼气试验检测。采用病史分析结合电话回访的方式了解每例患者的治疗全过程及疗效情况。根据初次治疗的方案将所有患者分为单纯Hp根除组、联合放射治疗组及联合化学治疗组。应用超声胃镜观察病灶的范围及对胃壁的浸润深度，评估3种治疗方法对患者的疗效。确诊后随访时间为3个月至5年。

1.4 评价标准

根据胃淋巴瘤超声内镜下声像改变，可分为浅表扩散型、弥漫浸润型、肿块型、混合型[6]。其中浅表扩散型主要以1～2层增厚为主；弥漫浸润型表现为胃壁弥漫增厚，以2～3层结构紊乱多见；肿块型可见局部低回声团块；混合型为同时具有上述任意两种或两种以上表现。淋巴瘤治疗后超声胃镜的评价：(1)完全缓解指病灶处胃壁厚度减小，层次结构基本清晰；(2)部分缓解指虽然胃壁厚度减小，但胃结构层次仍不清晰；(3)未缓解指治疗后复查超声胃镜，病灶未见明显变化。所有患者在治疗后3～6个月及治疗后1年复查超声胃镜并行靶向深挖活组织检查，其中病灶处胃壁厚度减小、层次结构基本清晰者判定为完全缓解。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床特征

28例患者中男16例，女12例，年龄32～77岁，平均年龄56.7岁。临床表现无特异性，主要为上腹部隐痛不适24例(85.7%)、纳差嗳气8例(28.6%)、消化道出血2例(7.1%)、消瘦5例(17.9%)。发生部位：胃体10例，胃窦5例，胃角2例，胃部多部位受累11例。Hp感染25例(89.3%)。胃镜下形态：单个巨大溃疡6例，多发溃疡2例，隆起肿块表面糜烂6例，黏膜粗糙糜烂充血9例，大弯侧皱襞肥厚糜烂2例，多发结节样增生3例。

2.2 超声内镜声像学特征及分期

超声内镜下分型：浅表扩散型9例、弥漫浸润型7例、肿块型2例、混合型10例。其中ⅠE112例、ⅠE210例、ⅡE16例(见表1)。3组患者淋巴瘤分期的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 3组患者胃MALT淋巴瘤超声内镜下分型及分期

2.3 不同疗法在早期胃MALT淋巴瘤中的疗效

单纯根除Hp治疗组共9例，随访3～6个月完全缓解3例，部分缓解6例。随访至1年完全缓解7例，部分缓解2例，2例均追加化学治疗后达完全缓解。随访满5年患者有6例，其中1例复发。

联合放射治疗组共12例，放射治疗结束后3～6个月随访显示12例均完全缓解，随访1年无复发。随访满5年患者11例，无复发。

联合化学治疗组共7例，化学治疗方案采用CHOP方案，化学治疗结束后3～6个月随访显示完全缓解5例，部分缓解1例，后追加放射治疗达完全缓解，1例因严重骨髓抑制停止治疗。随访1年6例达完全缓解。随访满5年患者5例，无复发。

结果显示，单纯Hp根除治疗组、联合放射治疗组、联合化学治疗组1年后的完全缓解率分别为77.8%、100%和83.3%。3组5年后的复发率分别为11.1%、0和0。3组5年生存率均为100%。

2.4 不同疗法PFS比较

生存曲线log-rank显著性检验结果显示，联合放射治疗组的PFS显著长于单纯根除Hp组，差异有统计学意义(P=0.036)。联合化学治疗组与联合放射治疗组、联合化学治疗组与单纯根除Hp组的PFS差异均无统计学意义(P=0.054、P=0.835)。见图1～3。

图1单纯根除Hp治疗组与联合放射治疗组的无进展生存曲线

2.5 不同疗法的不良反应

单纯根除Hp治疗组无不良反应发生。联合放射治疗组有5例出现轻度乏力，3例出现恶心，放射治疗结束后上述症状均完全缓解。联合化学治疗组有2例出现恶心、呕吐，给予止吐对症治疗后缓解，5例出现不同程度的骨髓抑制，表现为白血病及血小板减低，其中1例因重度骨髓抑制而停止治疗，给予升白细胞、血小板等对症处理后恢复。

图2联合放射治疗组与联合化学治疗组的无进展生存曲线

图3单纯根除Hp治疗组与联合化学治疗组的无进展生存曲线

3 讨论

原发性胃MALT淋巴瘤的病情进展缓慢，病变常局限于原发部位，甚至数年保持局限性病变。目前对于胃 MALT 淋巴瘤尚无统一的治疗方案。Stathis等[7]研究显示，对于早期低度恶性胃MALT淋巴瘤，根除Hp后肿瘤可以得到明显缓解，完全缓解率可达 60%～80%。另有学者认为，根除Hp可以抑制淋巴瘤，但并不能完全消除肿瘤细胞[8]。Morgner等[9]认为，放射治疗对胃MALT淋巴瘤高度敏感，是ⅠE/ⅡE期病变潜在的可治愈手段，且复发率低，较常见的不良反应为暂时性恶心和厌食，且没有严重的长期毒性，如溃疡或出血。国内有研究显示，对于早期胃MALT淋巴瘤行放射治疗联合化学治疗，PFS明显高于单纯化学治疗，且复发率更低[10]。而Yoon等[11]研究认为，化学治疗是治疗早期胃MALT淋巴瘤安全有效的一线治疗方案。以往胃大部切除术是胃MALT淋巴瘤诊断和治疗的必要手段，术后5年生存率超过90%[12]。随着对胃MALT淋巴瘤发病机制认识的加深和诊断技术的不断进步，尤其是可通过内镜活组织检查、胸/腹部CT、B超、PET/CT等非侵入性手段进行病理活组织检查和临床分期，手术不再是首选的治疗手段，其主要用于治疗胃穿孔和严重出血等并发症或上述胃保留性治疗失败的局限性病变患者。

本研究对28例早期胃MALT淋巴瘤的治疗及预后进行了长期随访。该28例患者均进行了Hp检测，感染率达89.3%。对于Hp检测阴性的患者，考虑其不除外因胃内微环境改变所致检测结果的假阴性，建议进一步查血清Hp抗体，确认既往有无Hp感染。Raderer等[13]的研究显示，即使对于Hp阴性的早期胃MALT淋巴瘤患者，Hp根除治疗仍然可以取得一定的疗效。因此本研究对28例患者均给予了Hp根除治疗。结果显示，根除Hp治疗是胃MALT淋巴瘤的有效治疗方法，且对于早期低度恶性胃MALT淋巴瘤，可作为首选治疗方法。有研究显示，对于t(11；18)阳性患者行抗感染治疗的效果较差，此类患者若Hp阳性仍首选根除Hp治疗[14]。

Hancock等[15]将110例局限的胃MALT淋巴瘤根除Hp治疗后病理达完全缓解的患者，随机分入观察组或化学治疗组，结果显示单纯根除Hp治疗与联合化学治疗对于预防肿瘤复发的差异无统计学意义。本研究结果指出，联合放射治疗组的PFS高于单纯根除Hp组，提示联合放射治疗组的疗效更好，联合放射治疗可延长早期胃MALT淋巴瘤的PFS。而联合化学治疗组与联合放射治疗组、联合化学治疗组与单纯根除Hp组的PFS的差异无统计学意义，与文献报道不相符[10]，还需要扩大样本进一步研究。

本研究结果显示，联合放射治疗组在治疗后6个月均完全缓解，随访5年无复发，PFS显著长于单纯Hp治疗组，疗效及耐受性均较好。与单纯根除Hp治疗组及联合放射治疗组相比较，联合化学治疗组的不良反应更多。提示放射治疗对于早期胃MALT淋巴瘤的疗效显著，且局部放射治疗的耐受性较全身化学治疗好。因此，对于早期胃MALT淋巴瘤，放射治疗可成为继根除Hp治疗后的一线治疗方案。这与2017年 NCCN指南[5]提出的治疗建议相符。此外，该指南还提出，化学治疗可作为放射治疗失败或复发后的补救治疗。本研究的6例化学治疗患者中，有1例患者的活组织检查病理提示MALT淋巴瘤伴大B细胞转化，因其生物学行为和治疗与弥漫性大B细胞淋巴瘤相似，此类患者应参照弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗原则，选择R-CHOP方案行化学治疗。该患者在给予6个疗程的R-CHOP方案后获得完全缓解，随访1年无复发。但由于此类患者预后较差，目前仍在密切随访中。

综上所述，对于早期胃MALT淋巴瘤的治疗建议如下：对于Hp阳性的MALT淋巴瘤，首选根除Hp治疗。经根除Hp治疗后，如果淋巴瘤和Hp的检查结果均呈阴性，则可进行随访观察，每3～6个月行内镜及镜下活组织检查，连续随访5年。若初次根除Hp后淋巴瘤未缓解或复发，如Hp仍呈阳性，可选择二线根除Hp方案；若Hp阴性则可选择局部放射治疗；如有放射治疗的禁忌证则可选择化学治疗联合利妥昔单抗治疗。

由于胃MALT淋巴瘤的发病率较低，本研究的样本量较小，且为单中心的回顾性研究分析，结论可能会有一定的局限性。希望今后开展更多的多中心、大样本、随机对照临床研究，为胃MALT淋巴瘤的规范化治疗提供更可靠的依据。