原发性硬化性胆管炎(PSC)是一类起病隐匿、逐步进展的胆汁淤积性肝病。炎性反应累及肝内外胆管，引起胆管硬化、阻塞及结构破坏，导致慢性胆汁淤积、胆管纤维化，最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。发病年龄高峰为40岁，患者多为男性(男女比例为2︰1)，合并炎症性肠病(IBD)的比例因地区及人种不同而差异较大，不伴有溃疡性结肠炎(UC)的患者中女性较多。目前PSC的发病机制尚未阐明，且尚无被批准的、较为成熟的治疗方案。熊去氧胆酸(UDCA)被用作经验性治疗药物，进展至肝硬化失代偿期者可考虑肝移植。PSC的自然病程差异很大，在缺乏有效药物治疗的情况下，疾病从确诊发展至肝移植或死亡的中位生存期为12～18年，有症状的患者在随访6年后合并肝衰竭、胆管癌等的比例高达41%[1]。对于进展为终末期肝病或严重并发症的患者，肝移植是唯一有效的治疗方法。因此，准确判断PSC的预后十分必要，以更好地指导制定诊疗计划、优化医疗资源分配。

1 基于多因素回归分析建立的PSC预后模型

早期用于预测PSC预后的单因素存在特异度低、不能反映生存期结果变化的缺点，故目前采用多因素回归分析(多为COX比例风险回归分析)来评估PSC的自然病程。目前已建立了11个PSC预后模型，其中被证明具有外部效度的共4个。见表1。

1.1 传统PSC预后模型

Mayo风险评分是首个PSC预后模型，由Wiesner等[2]于1989年提出，预测变量包括患者年龄、肝脏组织学分期、血清总胆红素水平、血红蛋白(Hb)水平、IBD史。根据以上变量计算出危险评分，进而将患者分为低、中、高危组，构建生存曲线。其后Farrant等[3]建立了新的预后模型，认为碱性磷酸酯酶(ALP)水平最具有显著性意义(RR=14.28)。经单因素分析，认为Mayo风险评分所纳入的Hb水平、IBD史与预后无关，并用肝脏组织学分期替代血清总胆红素水平。以上差异可能与两个模型的队列观察起点不同有关，即Mayo风险评分的观察起点较晚、患者多处于组织学进展期。为克服以往模型的局限性，Dickson等[4]将来自5个中心的426例患者的资料结合起来研究，预测变量包括患者年龄、血清总胆红素水平、脾大、肝脏组织学分期。在排除Mayo风险评分中的Hb水平、IBD史以后，该模型的预测效力并未明显降低。Broomé等[5]调查的瑞典患者队列占当地PSC患者的40%～50%，多来自初级诊所，无症状患者占比高达44%，因此可较为全面反映疾病进程。有症状患者和无症状患者在生存期、生物化学指标、肝脏组织学方面有显著差异。经单因素分析，只有静脉曲张出血史具有独立预后价值。Child-Pugh评分于1964年提出，最初用于评估患者接受门体分流术的风险，纳入了胆红素、白蛋白、肝性脑病、腹水、营养状况。Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分为改良版，用凝血酶原时间国际标准化比率替代营养状况[13]。以往40年中，Child-Pugh评分、CTP评分多应用于肝硬化患者以量化肝脏储备功能。Shetty等[6]提出将CTP评分作为PSC预后模型，随访208例患者的7年生存率，CTP评分对应A级为89.8%，B级为68%，C级为24.9%。该评分可充分利用临资料进行床边评估，避免了有创性的肝脏组织学活检。

表1 PSC预后模型一览表

注：LTX为肝移植；INR为凝血酶原时间国际标准化比率；AST为天冬氨酸氨基转移酶；PLT为血小板

1.2 目前应用较广泛的PSC预后模型

改良Mayo风险评分由Kim等[7]于2000年提出，是目前应用较为广泛的PSC预后模型。该模型共纳入405例患者，由5个中心(美国、英国)的数据和Mayo Clinic的关于UDCA治疗PSC效果的研究队列。预后因素包括年龄、胆红素、白蛋白、AST、静脉曲张出血史。与以往的模型相比，该评分在方法学、统计学上更科学，克服了有创性(不涉及肝活组织检查)和主观性(不涉及肝大、脾大、IBD病史)，是首个被证明具有外部效度的模型(验证队列为来自Kings Colloge的124例患者)，但可能存在产生混杂偏倚(UDCA可影响患者的肝脏生物化学指标水平)、随访时间短、不能评估患者是否需接受肝移植及时间的缺点。通过随访147例PSC患者，比较了改良Mayo风险评分、CTP评分的预后评估效果，结果表明两个评分具有相关性，但大多数患者集中在CTP评分的低分端(A级+B级占比高达95.2%)，而改良Mayo风险评分则能将患者区分开来，提示改良Mayo风险评分更适用于评价早期PSC患者[14]。

1.3 时间依赖性的PSC预后模型

考虑到PSC病程中生物化学指标会有波动，时间依赖性COX回归模型开始受到人们的关注。Boberg等[8]提出了评估PSC患者预后的时间依赖性模型，动态观察年龄、胆红素、白蛋白，计算预后指数。该模型克服了以往模型因固定观察生物化学指标而高估1年生存率的缺点，因此尤其适用于实际生存期低于1年的患者。作者认为胆红素在时间依赖性模型中的预测作用更大(HR=2.84)，白蛋白的预测作用则在随访5年后开始下降。PSC的典型胆管造影包括肝内外胆管多灶性节段性狭窄和扩张，进展期患者可表现为长段狭窄、肝内胆管枯枝样改变、胆囊憩室样扩张，因此Ponsioen等[9]提出将年龄、肝内外胆管改变(经胆管造影)纳入PSC预后模型，其中胆管改变可根据Amsterdam胆管造影分类系统进行量化。Tischenodorf等[10]通过273例患者的队列构建PSC预后模型，认为年龄、胆红素、白蛋白、肝大、脾大、肝内外胆管改变具有独立预后预测价值。考虑到胆红素可受细菌性胆管炎、胆管重度狭窄影响而出现一过性升高，故胆红素持续升高3个月以上才能提示PSC预后不良。

1.4 近3年来提出的PSC预后模型

Amsterdam-Oxford模型于2017年提出，随访了来自荷兰44个基层医院的692例患者，预后因素包括年龄、胆红素、白蛋白、天冬氨酸氨基转移酶、ALP、血小板，计算患者5年、10年、15年生存率。该模型在随访过程中实验室检查结果更新时仍具有稳定的预测能力[11]。由于Amsterdam-Oxford模型预测能力不足(C-index=0.68)，Goode等[12]通过考察UK-PSC队列，提出了目前最新的PSC预后模型，以预测2年内结局风险(RSST)、10年内结局风险(RSLT)。RSST相关因素包括胆红素、白蛋白、Hb、PLT。RSLT预后变量则包括确诊PSC时年龄及肝外胆管疾病、白蛋白、ALP、PLT、静脉曲张出血史。通过RSLT可将患者分为低危、高危两组。单因素分析显示，ALP在随访第1年时≥2.4倍正常值上限(ULN)或在随访第2年时≥2.2倍ULN提示10年内结局预后不良。虽然杂合性HLA-DR* 03∶01风险基因已证实为PSC不良结局风险因素(HR=1.33)，但加入该模型并不能增加预测的准确性。该研究通过验证队列(451例)比较了该模型、Mayo风险评分、终末期肝病模型的预测能力，三者在预测RSLT时的C-index分别为0.85、0.69、0.70，提示该模型预测10年内结局的表现更好。

2 其他PSC预后相关因素

2.1 临床表型

PSC患者的自然病程差异较大，与经典大胆管PSC患者相比，合并IBD、重叠自身免疫性肝炎(AIH)、小胆管类型的预后有所差异。2017年国际PSC研究组考察了大规模PSC患者队列(来自欧洲、北美、澳洲的37个中心，共7 121例)，其中合并IBD者占70%，重叠AIH者占6.6%，小胆管PSC者占9%[15]。结果表明，与UC患者相比，CD患者、不合并IBD患者接受肝移植及死亡、发展为恶性肿瘤的风险显著下降，这与来自荷兰44家医院的队列研究结论相符[16]。重叠AIH患者无移植生存期与典型PSC患者相比，差异无统计学意义，但前者发展为恶性肿瘤的风险较低。ALP及γ-谷氨酰基转移酶升高、符合PSC组织病理学特征、胆管造影未见异常，排除继发性硬化性胆管炎后可诊断为小胆管PSC，该类患者的预后较好。

2.2 实验室检查

近年来陆续提出多项与肝脏炎性反应、纤维化相关的实验室指标，可协助评估PSC患者的预后。血管黏附蛋白-1是一种胺氧化酶，在肠道微生物分泌的巯乙胺刺激下显著表达于肝窦内皮细胞，可促进α4β7T细胞黏附于肝窦内皮，参与肝脏炎性反应。Trivedi等[17]观察了来自两个中心的PSC患者，发现该酶含量升高是肝硬化(HR=2.02，P=0.012)、死亡的危险因素(HR=3.85，P=0.003)。钙卫蛋白是一种炎性蛋白，又称为S100A8/A9复合物，研究发现胆汁中该蛋白水平与胆汁微生物含量、显性胆管狭窄、未来介入处理胆管病变的发生呈正相关，可用于区分早期、进展期PSC患者[受试者工作特征曲线下面积(AUC)=0.80]，其表达水平较高提示无移植生存期短(cut-off值为11 610 ng/mL，P<0.001)，并与Mayo风险评分结果关联度好[18]。钙卫蛋白含量须行经内镜逆行性胆管造影术以收集胆汁测定，为有创性操作，限制了其在长期随访中的应用。Vesterhus等[19]发现PSC患者无移植生存期缩短与外周血中白细胞介素-8(IL-8)水平升高相关，可能是由于PSC合并IBD时发生“肠漏”现象，即细菌的脂多糖成分进入肝脏，随后激活胆管上皮分泌IL-8，该因子募集中性粒细胞并上调胆管上皮细胞纤维化相关的基因表达，加重肝脏炎性反应。多项研究证实，某些自身抗体对PSC患者的预后有影响。Mendes等[20]对127例PSC患者的研究发现，其中12例免疫球蛋白G4(IgG4)升高的患者较其他患者肝脏生物化学指标(总胆红素、ALP)更高，从确诊至接受肝移植的时间显著缩短。以往研究发现，IgG4升高见于自身免疫性胰腺炎合并胆管狭窄患者，可能对激素治疗有应答，提示此类PSC患者可考虑使用激素治疗[21]。抗-GP2抗体是一类胰腺自身抗体，其阳性可见于IBD患者及各类大胆管疾病(如PSC、继发性硬化性胆管炎、胆管癌)，研究表明该抗体阳性的PSC患者发展为胆管癌的风险升高(OR=5.0，P=0.001)[22]。

2.3 肝脏组织病理学

PSC患者典型的肝脏组织病理学表现为“洋葱皮样纤维化”，又称纤维闭塞性胆管炎，即胆管周围同心圆形纤维化和胆管腔狭窄。Ishak、Nakanuma、Ludwig评分系统以往被用于评价多种肝脏疾病的组织学严重程度。de Vries等[23]的研究纳入192例PSC患者资料来比较上述评分系统，发现Nakanuma评分系统能更好地评估预后情况。在临床应用中应注意活组织检查的有创性风险及取样误差的可能性。

2.4 评价肝脏纤维化的无创性检查

评价肝脏纤维化的影像学、血清学指标开始受到人们的重视。瞬时弹性成像(TE)已应用于多种肝脏疾病中来评价肝脏硬度，其基线值与随访变化值可预测PSC患者发展为肝硬化失代偿、死亡的风险[24]。与TE类似，磁共振弹性成像亦可用于评估PSC患者预后[25]。在临床应用中，影像学检查不适用于出现腹水及严重肥胖患者。增强肝脏纤维化测试则通过检测血清中与肝脏纤维化及基质重构相关的3项指标[透明质酸、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)、Ⅲ型前胶原(PⅢNP)]，可用于区分早期、进展期PSC(AUC=0.81)，水平较高者无移植生存期缩短(HR=1.9，P<0.001)，且与TE结果有良好的相关性[26]。

3 总结与展望

PSC的自然病程是渐进性的，大多数患者从胆管纤维化发展为肝硬化，再进展至终末期肝病，可发展为胆管癌。不同PSC患者的自然病程差异很大，且肝脏生物化学指标水平经常波动，增加了PSC预后评估的困难。各个PSC预后模型所预测的中位生存期及最终纳入的预测因素有所不同，可能的原因有：存在集合偏倚，即早期研究多为三级转诊中心(如Mayo Clinic、Kings College)及肝脏移植中心(如Medical School of Hannover)所收治的患者，故病情更严重；存在零点偏倚，如将观察起点设置为首次出现PSC相关表现者，则早于至转诊中心就诊者或胆管造影证实PSC者；观察终点不统一，如接受肝移植、死亡(所有病因或肝病相关)。

目前PSC预后相关的研究对象多为西方高加索人群，考虑到不同国家及地区的HLA、IBD的流行病学资料有所差异，中国PSC患者的预后情况开始受到关注。Lian等[27]对55例中国PSC患者进行回顾性队列研究，单因素分析显示，血清总胆红素水平≥36.5 μmol/L、ALP≥289 U/L提示预后不良，多因素分析显示，血清总胆红素水平≥36.5 μmol/L为PSC终点事件的独立预测因素。近年来提出了多项PSC预后相关的指标，涉及临床表型、实验室检查、肝脏组织病理学检查及评价肝脏纤维化的无创性检查，可协助传统模型以个体化评估PSC患者预后。