原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝脏疾病[1-2]。作为PBC目前唯一的一线治疗药物，熊去氧胆酸(UDCA)可延缓PBC患者组织学进展并延长其生存时间。1～2期PBC患者经UDCA规范治疗后的预期生存时间与健康人群相近[2]，而3～4期PBC患者的中位生存时间则为6～10年[3]。连续预后评分系统是以PBC患者检查指标为参数，经过运算得出患者发生不良事件概率的预测模型。由于PBC病程长且患者间生存期的差异较大，在治疗早期通过连续预后评分系统对患者预后进行准确评估，根据患者预后不良的风险大小及时调整治疗方案，对于PBC患者的临床治疗具有重要意义[4]。近年来，GLOBE评分[5]和UK-PBC风险评分[6]等诸多预后评分系统被先后提出并应用于PBC患者的早期预后评估。各预后评分系统间在研究人群、预测模型和终点事件上不尽相同，并且各自的特点及适用范围也存在差异。以往预后评分系统的相关研究多为探究其在全体PBC患者中对特定终点事件的评估效能，鲜有将连续预后评分系统用于不同分期患者分别进行预后效能评估的研究。此外，现有预后评分系统大多基于欧美PBC患者所构建，对中国PBC患者的应用效果仍需进一步验证[7]。因此，各预后评分系统在中国不同分期PBC患者中的应用值得进一步探索。

天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(APRI)和Fibrosis-4指数(FIB-4)是基于生物化学指标的非侵袭性肝纤维化评分[8]。多项研究表明，APRI评分和FIB-4评分对病毒性肝炎及肝细胞癌等肝病患者的生存具有良好的预后评估效能[9-11]。肝纤维化评分中氨基转移酶、血小板计数(PLT)、年龄等所有参数均已被证实为PBC患者预后的危险因素[5-6]，因此肝纤维化评分对PBC患者的预后评估效能值得探究。APRI-r1指APRI评分用于PBC患者治疗1年后的预后评估[12]。白蛋白-胆红素(ALBI)评分原用于评估肝细胞癌患者的肝脏功能[13]。有研究显示，ALBI评分在PBC患者非移植生存预后评估中具有良好的评估效能[14]。GLOBE评分和UK-PBC风险评分是基于大样本研究所构建的预后评分系统，这两项评分均由基线和UDCA治疗1年后的多个参数构成[5-6]。Mayo风险评分作为经典PBC预后评分系统，其较高的预后评分效能已被诸多研究报道[15-17]。

1 方法

1.1 研究对象

选取2006年3月至2017年1月期间在西京医院消化内科就诊的263例PBC患者纳入本回顾性研究。纳入标准：(1)确诊的PBC患者。需满足以下3项标准中的2项：抗线粒体抗体滴度>1∶40；碱性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限或γ-谷氨酰转肽酶(GGT)>5倍正常值上限；肝脏活检组织学检查提示PBC。(2)PBC患者确诊后给予每日UDCA 13～15 mg/kg的标准方案进行治疗。排除标准：(1)伴发病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝豆状核变性、非酒精性脂肪性肝病、肝脏肿瘤等肝脏疾病；(2)缺乏基线或治疗1年时完整的随访记录；(3)患者随访时间少于1年；(4)患者未行肝脏活组织检查，缺少病理分期结果。

1.2 试验设计

本回顾性研究通过医院数据库收集入组患者的检测结果等相关数据并进行统计分析。在治疗前与治疗1年这两个时间点统计ALP、GGT、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)等肝功能指标以及PLT和凝血酶原时间(PT)数据，并据此计算各连续预后评分系统得分。在治疗前收集入组患者的年龄、性别以及Ludwig病理分期[18]等相关信息，并统计患者在治疗前以及随访过程中是否出现腹水、静脉曲张导致的消化道出血等肝硬化严重并发症。按照入组患者的肝脏活组织检查病理分期结果以及治疗前是否进展至肝硬化失代偿期，对患者进行分组。肝硬化失代偿期判定标准为：患者出现腹水或静脉曲张导致的消化道出血[19]。病理分期采用Ludwig分期：1期指胆管炎期，2期指汇管区周围炎期，3期指进行性纤维化期，4期指肝硬化期[18]。病理分期1～2期为早期PBC患者，3～4期为晚期患者[20]。患者随访间隔为3～6个月，终点事件为肝脏相关的死亡或肝移植(未出现终点事件即为非移植生存)。由于早期PBC患者经UDCA规范治疗后的预期生存时间与健康人群相近[2]，本研究1～2期患者中仅有3例在随访过程中出现肝脏相关死亡或肝移植的终点事件。因此，将肝硬化失代偿期作为1～2期患者受试者工作特征曲线(ROC)分析的终点事件。

1.3 统计学分析

分类变量以数字(百分比)的形式表示。正态分布的连续变量以平均值±标准差表示，而非正态分布的变量则以中位数(四分位数)的形式表示。分类变量采用Fisher确切概率法比较。非正态分布连续变量的比较采用Mann-WhitneyU检验，正态分布连续变量的比较采用t检验。通过ROC分析来测量各预后评分系统的评估效能，并通过Delong-Delong非参数法对各个预后评分的ROC曲线下面积进行比较。上述统计学分析中，除ROC曲线下面积的比较通过MedCalc Statistical Software version 15.2.2软件计算外，其余统计学分析均采用SPSS 19.0软件。本研究中P值均为双侧，当P<0.05时认为差异具有统计学意义。

1.4 预后评估模型

GLOBE评分=0.044378×治疗前年龄+0.93982×ln(治疗1年时TBil/正常上限)+0.335648×ln(治疗1年时ALP/正常上限)-2.266708×治疗1年时ALB/正常下限-0.002581×治疗1年时PLT+1.216865[5]

UK-PBC风险评分=1-0.982^exp(0.0287854×(治疗1年时ALP/正常上限-1.722136304)-0.0422873×(((治疗1年时AST/正常上限/10)^-1)-8.675729006) +1.4199×(ln(治疗1年时TBil/正常上限/10)+2.709607778)-1.960303×(治疗前ALB/正常下限-1.17673001)-0.4161954×(治疗前PLT/正常下限-1.873564875))[6]

APRI评分=((AST/正常上限)×100)/PLT[8]

FIB-4评分=(年龄×AST)/(PLT×ALT1/2)[8]

ALBI评分=(log10TBil×0.66)+(ALB×(-0.085))[13]

Mayo风险评分=0.039×年龄+0.871×ln(TBil(mg/dL))-2.53×ln(ALB(mg/dL)) +2.38×ln(PT(sec)) +0.859×是否出现腹水 (是=1，否=0)[15]

2 结果

2.1 PBC患者特征及终点事件

本研究共纳入263例PBC患者，其中1期患者25例，2期患者123例，3期患者52例，4期患者63例。入组患者中共有225例(85.6%)女性患者和38例(14.4%)男性患者。患者平均年龄为(51.4±9.8)岁，中位随访时间为46个月。31例患者在随访期间发生肝脏相关的死亡或肝移植，40例患者在UDCA治疗前即出现腹水或静脉曲张导致的消化道出血。1～2期患者中有14例在随访期间出现腹水或静脉曲张导致的消化道出血。入组患者治疗前及治疗1年时各项实验室检查指标结果见表1，在各预后评分系统中的得分见表2。

表1 PBC患者治疗前与治疗1年时各项实验室检查指标

2.2 连续预后评分系统评估效能的评价与比较

2.2.1 各连续预后评分系统在全体患者中的评估效能 全体患者组中，ALBI评分和Mayo风险评分在基线预后评估中具有较大的ROC曲线下面积，并且ALBI评分的曲线下面积显著大于APRI评分(P=0.030)和FIB-4评分(P=0.045)。治疗1年预后评估中GLOBE评分、UK-PBC风险评分和ALBI评分具有相对较大的ROC曲线下面积。其中GLOBE评分ROC曲线下面积最大，且明显大于APRI-r1评分(P=0.036)和FIB-4评分(P=0.003)。见表3、图1。

表2 PBC患者各评分系统的得分情况

注：“—”表示无数据

表3 各连续预后评分系统在全体PBC患者中的预后评估效能

图1 连续预后评分系统在全体PBC患者中的预后评估效能 A 治疗前 B 治疗1年

2.2.2 各连续预后评分系统在1～2期患者中的评估效能 在1～2期患者中，各基线预后评分系统的ROC曲线下面积相近(P>0.05)，ALBI评分略小于其余3项预后评分。治疗1年预后评估中GLOBE评分、UK-PBC风险评分、APRI-r1评分和FIB-4评分的ROC曲线下面积较为接近(P>0.05)，GLOBE评分较ALBI评分具有更大的ROC曲线下面积(P=0.039)。见表4、图2。

表4 各连续预后评分系统在1～2期患者中的预后评估效能

图2 各连续预后评分系统在1～2期患者中的预后评估效能 A 治疗前 B 治疗1年

2.2.3 各连续预后评分系统在3～4期患者中的评估效能 3～4期患者基线预后评估仅有ALBI评分与Mayo风险评分适用，两者的ROC曲线下面积相当。APRI(P=0.057)与FIB-4评分(P=0.087)不能用于3～4期患者基线非移植生存预后评估。治疗1年预后评估中，GLOBE评分、UK-PBC风险评分和ALBI评分的ROC曲线下面积均比肝纤维化评分大(P<0.05)。见表5、图3。

表5 各组连续预后评分系统在3～4期患者中的预后评估效能

考虑到大多数发生死亡或肝移植的PBC患者在治疗前已处于4期，因此本研究进一步比较了4期患者中不同预后评分系统的评估效能。与3～4期患者的结果相似，ALBI评分与Mayo风险评分ROC曲线下面积较大，且两者评估效能相近(P>0.05)。治疗1年预后评估中，GLOBE评分、UK-PBC风险评分和ALBI评分的ROC曲线下面积明显大于肝纤维化评分(P<0.05)。值得注意的是，4期患者组中GLOBE评分与UK-PBC风险评分间的差值相比全体患者组及3～4期患者组有增大的趋势，提示GLOBE评分对于3～4期PBC患者的预后评估效能可能优于UK-PBC风险评分。见表6、图3。

表6 各连续预后评分系统在4期患者中的预后评估效能

图3各连续预后评分系统在3～4期和4期患者中的预后评估效能A3～4期患者治疗前B3～4期患者治疗1年C4期患者治疗前D4期患者治疗1年

为进一步研究不同预后评分在终末期患者中评估效能的差异，本研究在治疗前已进展至肝硬化失代偿期的患者中比较了各预后评分系统的评估效能。基线结果与4期患者类似，ALBI评分与Mayo风险评分的ROC曲线下面积较大且评估效能相近。在治疗1年后，GLOBE评分、UK-PBC风险评分和ALBI评分的ROC曲线下面积相对较大，其中GLOBE评分(P=0.026)和ALBI评分(P=0.011)的ROC曲线下面积明显大于UK-PBC风险评分(见表7、图4)。提示相较于UK-PBC风险评分，GLOBE评分对终末期PBC患者的预后评估效能更佳。

表7 各连续预后评分系统在肝硬化失代偿期患者中的预后评估效能

图4 各连续预后评分系统在肝硬化失代偿期患者中的预后评估效能 A 治疗前 B 治疗1年

3 讨论

在治疗早期通过预后评分估算PBC患者发生不良事件的风险，对于临床治疗具有重要的指导作用[4]。由于在研究人群、预测模型和终点事件上存在差异，现有预后评分系统在不同分期患者中的评估效能参差不齐。由于不同分期PBC患者的预后存在较大差异，预后评估时应根据患者病理分期采用最合适的预后评分系统。以往研究中尚缺乏将连续预后评分系统应用于不同病理分期的中国PBC患者并评价其效能的研究。本研究根据病理分期对患者进行分组，通过评价和比较连续预后评分系统对不同病理分期患者的评估效能，以筛选不同病情状态PBC患者的最佳预后评估标准。

GLOBE评分和UK-PBC风险评分是基于欧美多中心、大样本研究数据所构建的预后评分系统，可广泛应用于PBC患者的预后评估，并表现出良好的预后评估效能。研究表明，UK-PBC和GLOBE评分系统在中国患者中有良好的预后评估效能[21]。但是该研究存在多数患者缺少病理分期数据，采用肝硬化并发症作为随访终点事件，剔除了终末期PBC患者等不足，这些局限性降低了该结论的准确性。本研究显示，GLOBE评分和UK-PBC风险评分虽然均为适合中国PBC患者的治疗1年后预后评估标准，但在不同分期患者中，两者的预后评估效能存在差异，GLOBE评分对病情严重的PBC患者预后的评估效能更高。对于3～4期PBC患者，特别是终末期患者，在治疗1年预后评估中应采用GLOBE评分而非UK-PBC风险评分。GLOBE评分除年龄外均为治疗1年后的参数，而UK-PBC风险评分未将治疗1年后的PLT和ALB纳入分析。由于GLOBE评分包含更多治疗后指标，因此在时间点上距离终点事件更近，两者在时间点上的细微差异在终点事件发生比例高且平均随访时间短的终末期患者中被放大，造成了预后评估效能的显著差异。

各预后评分系统在全体患者中均具有一定的预后评估效能。但在不同分期患者中，肝纤维化评分APRI与FIB-4评分仅在1～2期患者以腹水或静脉曲张导致的消化道出血为终点事件的预后评估中具有良好评估效能，而在3～4期患者中不能用于以非移植生存为终点事件的预后评估。因此肝纤维化评分仅适用于1～2期PBC患者以肝硬化严重并发症为终点的预后评估，不能用于非移植生存的预后评估。其余各评分系统均适用于以非移植生存为终点的预后评估。

在适用于非移植生存的评分系统中，本研究通过对其评估效能与优势进行比较，从而筛选出不同病理分期患者的最佳非移植生存预后评估标准。Mayo风险评分与ALBI评分均可用于1～2期患者基线预后评估，但Mayo风险评分的ROC曲线下面积更大，因此Mayo风险评分为1～2期患者基线预后评估的最佳预后评分系统。治疗1年后评分系统中，GLOBE评分和UK-PBC风险评分的ROC曲线下面积较ALBI评分大，目前两者的ROC曲线下面积较为接近，均经过大样本数据验证，因此1～2期患者治疗1年预后评估选用GLOBE评分或UK-PBC风险评分均可。

对于3～4期或病情更严重的患者，Mayo风险评分与ALBI评分在基线预后评估中的效能相近。Mayo风险评分涵盖肝功能、凝血以及年龄等多方面指标，且包含水肿或腹水等症状指标，而ALBI评分仅需ALB与TBil这2项指标，具有参数容易获取和计算简便的优势，在临床工作中更为实用，因此3～4期患者基线预后评估应选择ALBI评分。在治疗1年预后评估中，ALBI评分和GLOBE评分的预后评估效能均优于UK-PBC风险评分，且前两者的预后评估效能相近。由于GLOBE评分已经过大样本数据验证，而ALBI评分用于PBC预后评估的相关研究数据相对较少，因此GLOBE评分更为可靠，3～4期患者治疗1年预后评估应选用GLOBE评分。

本研究筛选出了不同分期中国PBC患者的最佳预后评分系统，这将有助于构建不同分期患者预后评分系统的选择标准。在中国PBC患者以非移植生存为终点事件的预后评估中，1～2期患者在治疗前应选取Mayo风险评分，治疗1年时选取GLOBE评分或UK-PBC风险评分均可；3～4期及终末期患者治疗前预后评估应选择ALBI评分，治疗1年后应选择GLOBE评分。此外，肝纤维化评分不适用于以非移植生存为终点事件的预后评估。