胃黏膜上皮内瘤变(GIN)是一种形态学上以细胞学和结构学异常，遗传学上以基因克隆性改变，生物学行为上以易进展为有侵袭和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变。国际癌症研究机构在2000年版《消化系统肿瘤病理学和遗传学》中把上皮内瘤变的概念引入胃癌的癌前病变和早期癌。2000年世界卫生组织(WHO)使用两级分类标准(低级别和高级别)代替原有的轻度、中度、重度异型增生分类[1]。有关GIN自然转归的研究结果不尽相同[2-7]。目前WHO/Vienna分型建议对胃黏膜低级别上皮内瘤变(LGIN)患者给予保守治疗(药物及内镜随访)或内镜下治疗。而欧洲指南[8]、美国胃肠病学会[9]和英国胃肠病学会[10]均建议，无论是LGIN还是胃黏膜高级别上皮内瘤变(HGIN)，均应积极行内镜下切除。HGIN的癌变率为10%～68.75%[2-4,6-7]。本研究收集468例GIN患者的病历资料，对其转归及相关因素进行分析，为临床治疗方案的制定提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2012年至2017年在上海市中医药大学附属第七人民医院经内镜和活组织病理检查诊断为GIN的468例患者作为研究对象。纳入标准：(1)组织病理结果证实为LGIN、HGIN；(2)自愿参与本研究；(3)首次胃镜检查后有随访的胃镜及病理结果；(3)病历资料完整。排除标准：(1)胃切除术后的患者；(2)病历资料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 内镜检查 患者检查前禁食≥6 h，禁水≥2 h。胃镜检查由2名主治以上职称的医师操作，电子胃镜下仔细观察全胃，发现可疑病灶后记录病灶位置、直径及镜下分型。病灶按照《中国消化内镜活组织检查与病理学检查规范专家共识(草案)》[11]进行取材。

1.2.2 内镜下分型 根据巴黎分类标准[12]，将病灶分为：隆起型(Ⅰ型)；浅表型(Ⅱ型)，包括隆起表浅型(Ⅱa)、平坦表浅型(Ⅱb)、表浅凹陷型(Ⅱc)；凹陷型(Ⅲ型)。内镜下表现，将形似隆起息肉样灶归为Ⅰ型；将形似扁平隆起灶归为Ⅱa型，将几乎平坦的异常病灶归为Ⅱb型，将阶梯状凹陷的形似病灶归为Ⅱc型；将凹陷比较深，低于周围正常黏膜5 mm以上的形似病灶归为Ⅲ型。

1.2.3 病理学检查 所有活组织标本均立即用4%的中性甲醛固定，并行石蜡包埋、切片、苏木精-伊红(HE)染色，病理结果由两位病理科主治医师共同诊断。

1.2.413C尿素呼气试验 患者行首次胃镜检查时检测13C尿素呼气试验。13C尿素呼气试验用于诊断幽门螺杆菌(Hp)感染的敏感度和特异度均在95%以上，是检测Hp的金标准。检查前禁食、禁水2 h以上，检测值≥4为Hp阳性。

1.2.5 随访结果的判定 随访时间为6个月至6年不等。消退：复查胃镜活组织病理结果未提示GIN。不变：复查胃镜活组织病理结果与之前相同。进展：复查胃镜活组织病理结果显示LGIN转变为HGIN，或GIN加重为胃癌。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料采用相对数进行描述，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料的比较

468例GIN患者中，以≥55岁的患者多见，占72.86%。其中男性255例，女性213例。本研究入选患者的病灶部位分布以胃窦胃角为主(81.41%)。LGIN组和HGIN组的病灶分布差异无统计学意义(P>0.05)。在不同类分型病灶的内镜下表现方面，两组间差异有统计学意义(P<0.01)，LGIN组以Ⅰ型隆起型多见，HGIN组则以Ⅲ型凹陷型多见。见表1。

表1 GIN患者的一般资料比较(n=468)

2.2 随访与转归

358例LGIN患者的最终随访结果为：消退290例，不变44例，进展24例，内镜下隆起型病灶的消退率最高。各分型亚组的转归情况差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

110例HGIN患者的癌变率极高(58.18%)，经病理证实，26例为早期胃癌，38例为进展期胃癌。各分型转归情况差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 LGIN组的转归

注：χ2=122.242，P<0.01

表3 HGIN组的转归

注：χ2=8.493，P=0.014

2.3 GIN患者病情转归的影响因素分析

依据病理结果，将患者分为病变稳定组和病变进展组。病变稳定组包括病变消退和不变，病变进展组包括进展为HGIN和癌变。LGIN组与HGIN组的病情转归不同，不同大小的病灶(以15 mm为界限)的转归不同，有或无黏膜肠化组的转归不同，两组间差异有统计学意义。 本研究提示，GIN患者多数发生于慢性萎缩性胃炎(82.48%)和Hp感染者(77.77%)。见表4。

表4 GIN患者病情转归的可能影响因素分析/例

3 讨论

本研究显示，GIN患者以中老年(≥55岁)多见，其中HGIN组平均年龄为(68.2±5.3)岁。病变部位以胃窦和胃角为主，这与许多研究结果相符[6,12-13]。LGIN组内镜下分型以隆起型(Ⅰ型)为主，多为隆起状充血伴糜烂。肖强等[5]的研究报道，410例LGIN患者的内镜下表现以表浅型(Ⅱ型)最多见。Park等[13]的研究显示，HGIN组以凹陷型(Ⅲ型)多见(57.27%)，这与早期胃癌形态以凹陷型为主的结论一致。吴云林等[14]对44例HGIN患者的内镜下形态进行分析，结果显示26例为浅表病灶(18例Ⅱc型)，18例形似进展期胃癌(12例浸润溃疡型)，内镜观察时HGIN以凹陷形态病灶为主。

以往研究显示，LGIN的进展缓慢，消退率高，癌变率低，而HGIN的消退率低，易进展为胃癌[4,7]。本研究随访的LGIN多能自行消退，极少数恶变，患者预后佳；而HGIN患者接受内镜下切除或外科手术，术后的病理多证实为早期或进展期胃癌，需引起高度重视。Rugge等[2]的研究显示，LGIN组的癌变率低，HGIN组的癌变率高，两组差异有统计学意义。2017年一项韩国研究表明，经内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗后，66.0%(282/427)的HGIN患者进展为早期胃癌。多项研究将HGIN病灶予以内镜下切除治疗，随访结果显示癌变率为27.6%～80.0%[13,15-16]，主要的原因是胃镜活组织标本过小、组织取材表浅，不能代表整个病灶。而内镜下黏膜切除术(EMR)和ESD能完整切除病灶，提供准确的病理诊断，更有助于确定病灶性质[13]。

本研究的随访结果显示，不同内镜下形态分型的GIN患者的病情转归不同。早期胃癌以浅表型(Ⅱ型)和凹陷型(Ⅲ型)多见。进展期胃癌以局限溃疡型(Bormann Ⅱ型)和浸润溃疡型(Bormann Ⅲ型)多见。随访2组不同级别的GIN患者，均发现凹陷型病变胃癌的进展率更高，与胃癌以凹陷型病变多见的结论相符。Park等[15]的研究发现，GIN组和胃癌组中凹陷型病变的比例分别为63.4%(116/183)和62.0%(98/158)。Cho等[17]及Won等[18]的回顾性分析发现，凹陷型病变更易进展至HGIN或胃癌(OR分别为3.81和2.70)。

本研究对影响GIN患者病情转归的因素进行了分析。不同的病理GIN级别、病灶大小(以15 mm为界限)、黏膜肠化亚组之间差异有统计学意义。一项韩国研究对236例患者的LGIN病灶行内镜下切除，结果显示病灶≥10 mm、溃疡凹陷、表面发红为病理检出HGIN或胃癌的危险因素[17]。Won等[18]的研究提示，病灶>15 mm的GIN患者的病变进展概率更大(OR=2.8)。Yoon等[19]的研究显示，萎缩性胃炎、肠化与胃癌密切相关，建议使用窄带成像(NBI)放大内镜技术发现可疑病灶。日本学者发现肠化是肠型胃癌发生的唯一条件[20]。本研究结果也提示黏膜肠化与病情进展密切相关。

慢性萎缩性胃炎是胃癌发生、发展中的重要一环。GIN患者多伴有胃黏膜萎缩，并伴有Hp感染。全球有20亿人感染Hp，<1%的感染人群可进展为胃癌，说明Hp感染并非胃癌发生的充分条件。目前根除Hp是降低胃癌发病率较有希望的策略[21]。关于Hp对GIN可能的影响还需进一步研究。

随着内镜技术的进步，ESD和EMR的广泛开展，很多诊断为GIN的病灶，经内镜下切除标本病理检查检出HGIN甚至胃癌。LGIN患者建议给予根除Hp治疗和定期随访复查及多次活组织检查。HGIN在病理上包含重度异型增生和原位癌，恶变率高(尤其是凹陷型病灶)，可选用内镜下切除治疗[22]、腹腔镜[23]或外科治疗。