王涛，彭涛，温晓雪，王刚，张首国，王林

1.北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124；2.军事科学院 军事医学研究院 辐射医学研究所，北京 100850

Rigosertib（ON 01910.Na）是由 Onconova Ther⁃apeutics 公司研发的小分子抗肿瘤药物（商品名：Estybon），能引起肿瘤细胞中心体和多级纺锤体异常，导致纺锤体和染色体集合不稳定，使细胞阻滞在G2/M 期，最终导致肿瘤细胞凋亡。

体外实验显示Rigosertib 具有广谱抗肿瘤活性，对多种人类肿瘤细胞株表现出抑制活性，而且与其他抗肿瘤药物联用均对肿瘤产生协同抑制作用，具有较高的安全性。Rigosertib 目前处于Ⅲ期临床研究，用于治疗难治性骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。我们结合近年文献，对Rigosertib的结构、作用机制、体内外抗肿瘤活性以及临床研究等方面的进展做简要综述。

1 Rigosertib的结构

Reddy 等[1]研发出一系列苯乙烯苄砜类化合物（图1），对母核A 环和B 环上的侧链进行结构改造，对其中2000 个化合物进行肿瘤细胞抑制活性评价和构效关系分析，发现A 环侧链以2，4，6-三甲氧基取代、B 环侧链以4 位甲氧基取代时活性最优，由此获得化合物ON 01910，为增加其水溶性制得了钠盐ON 01910.Na，即Rigosertib，化学名为（E）-2-｛2-甲氧基-5-｛［（2，4，6-三甲氧基苯乙烯基）磺酰基］甲基｝苯基｝氨基乙酸钠[2]。

2 Rigosertib的作用机制

Rigosertib 是第一个被报道的ATP 非竞争性小分子 polo 样激酶 1（polo-like kinase 1，Plk1）抑制剂，对Plk1 表现为底物竞争性的抑制[3-4]，但与具有良好表征的Plk1 抑制剂BI2536 相比，两者引起的细胞表型存在明显差异[5]。也有研究表明，Rigosertib 能抑制磷酸肌醇 3-激酶（phosphati⁃dylinositol-3-kinase，PI3K）活性，尤其是 p110α、p110β亚型，导致AKT 磷酸化降低[6-7]，但目前尚不清楚这种作用是否为直接抑制PI3K。……